利普卓（奥拉帕利片）

Olaparib Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2018年8月22日|修改日期：2023年3月20日

成份

本品活性成份为奥拉帕利 

化学名称：4-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₃FN₄O₃

分子量：434.46

辅料：共聚维酮、胶态二氧化硅、甘露醇、硬脂富马酸钠、薄膜包衣预混剂

规格

150 mg；100 mg

适应症

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

●奥拉帕利单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

●奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

●奥拉帕利单药用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人愚者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

前列腺癌

●奥拉帕利单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。

该适应症是基于 PROfound 临床研究中BRCA突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益（见【临床试验】）。

用法用量

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。

BRCA突变检测

在不同研究中已使用当地或中心实验室通过血液和/或肿瘤样本得到的BRCA1/2突变检测结果。根据所采用的检测方法以及国际分类共识，已将BRCA1/2突变归类为有害/疑似有害或致病/可能致病。

奥拉帕利用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗之前，必须采用经国家药监局批准或其他经验证的检测方法，确认患者存在胚系和/或体细胞BRCA1/2突变。

奥拉帕利用于对含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行维持治疗之前，无需进行BRCA1/2突变检测。

奥拉帕利用于转移性去势抵抗性前列腺癌之前，必须采用经国家药监局批准或其他经验证的检测方法确认患者存在胚系和/或体细胞BRCA1/2突变。

同源重组修复缺陷（Homologous recombination deficiency，HRD）检测

在奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗开始之前，须采用经国家药监局批准或其他经充分验证的检测方法确认患者为 HRD 阳性，定义为：

·存在有害或疑似有害的BRC1/2突变，和/或

·基因组不稳定性

在 PAOLA-1 研究中，与同源重组修复缺陷相关的基因组特征改变将会被用作基因组不稳定性的评分。该评分和相应的特定界值将会用于判断基因组不稳定性的状态。需要注意的是，不同的检测方法对基因组不稳定性的定义、算法或界值有所不同，以判断基因组不稳定性的状态。应使用经过验证的界值来确定基因组不稳定性。

推荐剂量

推荐剂量为 300 mg（2 片 150 mg 片剂），每日 2 次，相当于每日总剂量为 600 mg。100 mg 片剂用于剂量减少时使用。

奥拉帕利单药治疗

患者应在含铂化疗结束后的 8 周内开始本品治疗。

奥拉帕利与贝伐珠单抗联合治疗

患者应在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗结束后的 39 周内开始联合治疗。贝伐珠单抗的剂量为 15 mg/kg、每 3 周一次，具体请参见贝伐珠单抗注射液说明书。

疗程

BRCA 突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗

BRCA1/2突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者可持续治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成 2 年治疗。2 年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过 2 年。

HRD 阳性的晚期卵巢癌的一线维持治疗（与贝伐珠单抗联用）

患者可持续奥拉帕利治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成 2 年治疗。2 年治疗后，影像学无肿瘤证据的患者应停止治疗疾病证据的患者，如果临床医生认为患者能从持续的奥拉帕利治疗中进一步获益，则可以继续治疗超过 2 年。贝伐珠单抗使用最长为 15 个月（包括与化疗联合以及后续维持治疗的使用时间），具体请参见贝伐珠单抗注射液说明书。

铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗

对于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，持续治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。

BRCA1/2 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌

对于BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，建议持续治疗直到现有疾病进展或出现不能耐受的毒性。对于未接受手术去势的患者，应在治疗期间继续使用促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物进行药物去势。

给药方法

口服给药。本品应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。本品在进餐或空腹时均可服用。

漏服

如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。

剂量调整

针对不良事件

为处理不良事件，比如恶心、呕吐、腹泻、贫血等，可考虑中断治疗或减量。

如果需要减量，推荐剂量减至 250 mg（1 片 150 mg 片剂，1 片 100 mg 片剂），每日服用 2 次（相当于每日总剂量为 500 mg）。

如果需要进一步减量，则推荐剂量减至 200 mg（2 片 100 mg 片剂），每日服用 2 次（相当于每日总剂量为 400 mg）。

合并使用细胞色素 P450（CYP）3A 抑制剂

在使用本品时，不推荐合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，应考虑其他替代药物。如果必须合并使用强效 CYP3A 抑制剂，推荐将本品剂量减至 100 mg（1 片 100 mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 200 mg）。如果必须合并使用中效 CYP3A 抑制剂，推荐将本品剂量减至 150 mg（1 片 150 mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 300 mg）（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

特殊人群用药

肾功能损害

轻度肾功能损害（肌酐清除率 51-80 mL/min）的患者可使用本品，且无需调整剂量；对于中度肾功能损害（肌酐清除率 31-50 mL/min）的患者，本品的推荐剂量为 200 mg（2 片 100 mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 400 mg）；尚无本品用于重度肾功能损害或终末期肾病患者（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品（见【药代动力学】）。

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B）患者可使用本品，无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无本品用于重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）患者的安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品（见【药代动力学】）。

儿童或青少年

尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，不推荐儿科患者用药。

老年人（＞65 岁）

老年患者无需调整起始剂量。针对 75 岁及以上患者的临床数据有限。

禁忌

对药物活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后 1 个月内停止哺乳（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

血液学毒性

在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括轻度或中度（CTCAE1 级或 2 级）贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症的临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至 ≤ CTCAE1 级），患者不应开始本品治疗。在治疗最初的 12 个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（见【不良反应】）。

如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断 4 周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病

在临床研究（包括长期生存随访）中，接受本品单药治疗的患者中骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）的发生率<1.5%。既往接受过至少 2 线含铂化疗且随访 5 年的BRCAm铂敏感复发性卵巢癌患者中的发生率较高（参见【不良反应】）。大多数事件的结局为死亡。在发生 MDS/AML 的患者中，奥拉帕利治疗持续时间为 ＜ 6 个月至 ＞ 4 年不等。

如果疑似发生 MDS/AML，应由血液病学专家对患者作进一步会诊检查，包括骨髓分析以及采血进行细胞遗传学检查。如果在对较长时间的血液学毒性进行检查后确诊 MDS/AML，则停用奥拉帕利，并对患者进行适当治疗。

非感染性肺炎

临床研究中接受本品单药治疗的患者中，非感染性肺炎（包括结局为死亡的事件）的发生率<1.0%。所报告的非感染性肺炎临床表现不一，并受许多发病诱因（肺癌和/或肺转移癌、基础肺疾病、吸烟史和/或既往化疗和放疗史）影响。如果患者出现新的或加重的呼吸系统症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，或胸部影像学结果异常，则暂时中断治疗，并立即开始相关检查。如果确诊为非感染性肺炎，则应停止治疗，并对患者进行适当治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据本品的作用机制（聚 ADP 核糖聚合酶抑制）及动物试验，当妊娠女性服用本品时，会对胎儿造成伤害。在大鼠中进行的临床前研究显示，奥拉帕利对胚胎-胎仔生存具有不良作用。在暴露量低于推荐的人体剂量即 300 mg，每日 2 次的情况下，可诱发严重胎仔畸形。

在妊娠期间不应服用本品。如果患者在服用药物期间怀孕，应告知患者本品对胎儿潜在的危害。建议告知育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后 6 个月内必须使用有效的避孕措施。

建议告知男性患者及其育龄期女性伴侣在治疗期间以及最后一次服药后 3 个月内必须使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

与其他药品的相互作用

不推荐本品与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用（见【用法用量】）。如果必须合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，则应减小剂量（见【用法用量】）。

不推荐本品与强效或中效 CYP3A 诱导剂合并使用。对于已接受本品治疗的患者，如果需要接受强效或中效 CYP3A 诱导剂治疗，开具处方的医生应意识到本品疗效可能会显著降低（见【药物相互作用】）。

对驾驶和操作机器能力的影响

尚未进行奥拉帕利对驾驶和操作机器能力影响的研究。然而，在本品治疗期间，报告了虚弱、疲乏和头晕，出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。

药理作用

奥拉帕利是一种聚 ADP 核糖聚合酶（PARP，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3）抑制剂。PARP 酶参与正常的细胞功能，如 DNA 转录和 DNA 修复。试验结果显示，奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在BRCA相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷或者非BRCA相关的、铂类化疗应答相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用。体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及 PARP 酶活性抑制以及 PARP-DNA 复合物形成增加，从而导致 DNA 损伤和癌细胞死亡。

【临床药理】

作用机制

奥拉帕利是一种人多聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP-1、PARP-2 和 PARP-3）的高效抑制剂，已证实奥拉帕利作为单药或联合化疗，可在体外抑制特定的肿瘤细胞株和动物体内肿瘤的生长。

PARP 是 DNA 单链断裂进行有效修复的必需物质，PARP 诱导修复的一个重要方面是：在染色质修饰后，PARP 会自身修饰并与 DNA 分离，从而使得碱基切除修复（BER）酶可以结合 DNA。当奥拉帕利与 DNA 相关的 PARP 活性位点结合，它可防止 PARP 与 DNA 的分，并将其捕获在 DNA 上，从而阻滞修复。在复制细胞中，当复制叉遇到 PARP-DNA 复合物时，引起 DNA 双链断裂（DSB）的形成。在正常细胞中，通过同源重组修复（HRR）通路可以有效地修复这些 DNA DSB。在缺乏有效 HRR 关键功能性组成部分的癌细胞中，如BRCA1 或 2，DNA DSB 无法得到准确或有效的修复，从而导致出现显著同源重组缺陷（HRD）。相反，替代性和易错配通路被激活，如典型的非同源性来端接合（NHEJ）通路，引起高度基因组不稳定性。同时由于肿瘤细胞相对于正常细胞已具有高负荷的 DNA 损伤，经过一系列复制后，基因组不稳定性达到不能耐受的水平，从而引起肿瘤细胞死亡。当然，HRR 通路也可能由于其他机制而被破坏，尽管致病畸变和外显率尚未完全阐明。HRR 通路功能性的缺失是卵巢癌以及可能是其他癌症对铂化疗敏感的关键决定因素之一。

药效学

研究显示，奥拉帕利单药治疗或在含铂化疗后进行治疗均可抑制体外选定肿瘤细胞系的生长，并减缓人体癌症组织的肿瘤异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。在具有BRCA1/2、ATM 或其他参与 DNA 损伤后进行的同源重组修复基因缺陷的细胞系和小鼠肿瘤模型中观察到奥拉帕利治疗后细胞毒性及抗肿瘤作用增加，并于铂类药物效应相关。体外试验显示，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性，并增加 PARP-DNA 复合物的形成，进而导致 DNA 损伤和癌细胞死亡。

在BRCA1/2 缺陷的体内模型中，与单独含铂化疗相比，含铂化疗后给予奥拉帕利可以延迟肿瘤进展，延长总生存期；且该延迟与奥拉帕利维持治疗的时间具有相关性。

对 QT 间期的影响：119 名患者 300 mg 单次给药以及 109 名患者 300 mg 每日 2 次多次给药后，评估奥拉帕利对心脏复极化的影响。未发现奥拉帕利对 QT 间期有临床相关作用。

遗传药理学：未进行该项实验且无可靠参考文献。

药代动力学

300 mg 片剂单次给药后奥拉帕利 AUC 和 C_max的几何平均值分别为 42.0 μg*h/mL（n = 204）和 5.8 μg/mL（n = 204），300 mg 片剂每日 2 次给药后稳态 AUC 和 C_max的几何平均分别为 49.0 μg*h/mL（n = 227）和 7.7 μg/mL（n = 227）。奥拉帕利 PK 呈时间依赖性，多次给药后稳态清除率降低 15%。300 mg 片剂每日 2 次重复给药达稳态后，观察到 AUC 平均蓄积比为 1.8。

吸收

奥拉帕利口服给药后，吸收迅速，血浆浓度中位达峰时间为 1.5 小时。

当剂量范围为 25 mg 至 450 mg 时，奥拉帕利全身暴露量（单剂量 AUC）约随剂量成比例增加，在相同剂量范围内，C_max增加略低于剂量增加比例。

本品与高脂饮食同服，奥拉帕利的吸收速率减慢（t_max延迟 2.5 小时），但未显著改变奥拉帕利吸收程度（平均 AUC 增加约 8%）。

分布

奥拉帕利 300 mg 单次给药后，奥拉帕利表观分布容积平均值（±标准差）为 158±136L。奥拉帕利体外蛋白结合率约为 82%。

代谢

在体外研究中，已证实 CYP3A4/5 是主要负责奥拉帕利代谢的酶。

在女性患者中，¹⁴C-奥拉帕利口服给药后，血浆中循环的放射性大部分（70%）为原型奥拉帕利。¹⁴C-奥拉帕利广泛代谢，在尿液和粪便中原型药物分别占 15% 和 6%。大多数代谢归因于氧化反应以及产生的许多成份进行随后的葡糖苷酸或硫酸结合。

排泄

奥拉帕利 300 mg 单次给药后，血浆终末半衰期平均值（±标准差）为 14.9±8.2 小时，表观血浆清除率为 7.4±3.9L/h。

在¹⁴C-奥拉帕利单次给药后，86% 给予的放射性在 7 天采集期内回收，44% 经尿液，42% 经粪便。大多数物质以代谢产物排泄。

特定人群

在群体药代动力学分析中，患者年龄、性别、体重或种族（包括白种人、中国和日本人）并不是显著协变量。

肝功能损害

在一项肝功能损害试验中，与肝功能正常的患者（n = 13）相比，轻度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 A；n = 10）平均 AUC 增加 15%，平均 C_max增加 13%；中度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 B；n = 8）平均 AUC 增加 8%，平均 C_max下降 13%。肝功能损害对奥拉帕利蛋白结合率无影响，因此，总血浆暴露量代表游离药物。尚无重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）患者中的数据。

肾功能损害

在一项肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者（CLcr ≥ 81 mL/min；n = 12）相比，轻度肾功能损害患者（根据 Cockcroft-Gault 方程定义，CLcr = 51-80 mL/min；n = 13）平均 AUC 增加 24%，平均 C_max增加 15%；中度肾功能损害患者（CLcr = 31-50 mL/min；n = 13）平均 AUC 和 C_max分别增加 44% 和 26%。没有证据显示奥拉帕利血浆蛋白结合程度与肌酐清除率之间存在相关性。尚无重度肾功能损害或终末期肾病患者（CLcr ≤ 30 mL/min）的数据。

临床试验

BRCA 突变晚期卵巢癌的一线维持治疗

SOLO1 研究（D0818C00001）

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期试验中，对奥拉帕利作为晚期（FIGO III-IV 期）、BRCA1/2突变（BRCA1/2m）的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者完成一线含铂化疗后的维持治疗的安全性和有效性进行了研究。在该研究中，391 例患者按 2：1 比例随机接受奥拉帕利片（300 mg[2 × 150 mg 片剂]，每日两次）或安慰剂治疗。按一线含铂化疗后的缓解情况（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））对患者进行分层。患者可持续接受治疗，直至原发疾病出现影像学进展、出现不可耐受的毒性或治疗满 2 年。对于保持临床完全缓解的患者（即，无影像学疾病证据），最长疗程为 2 年；但是，对于有疾病证据且疾病维持稳定的患者（即无疾病进展的证据），可继续接受奥拉帕利治疗超过 2 年。

通过当地实验室（n = 208）或中心实验室（n = 181）对血样进行胚系检测或者通过当地实验室（n = 2）对肿瘤样本进行检测，可前瞻性鉴定出具有胚系或体细胞BRCA1/2突变的患者。通过中心实验室胚系检测，发现分别有 95.3%（365/383）和 4.7%（18/383）的患者出现有害或疑似有害突变。5.5%（21/383）的随机化患者检出BRCA1/2基因大片段重排。通过中心实验室检测，回顾性确认入选患者（经当地实验室检测）的胚系BRCA突变状态。采用中心实验室检测方法对具有可用肿瘤样本的患者进行回顾性检测，成功获得 341 例患者的检测结果，其中 95% 的患者突变类型符合要求（已知致病[n = 47]或可能致病[n = 277]），并且证实 2 例胚系BRCA野生型患者仅出现体细胞BRCA1/2突变（sBRCAm）。SOLO1 中，389 例患者是胚系BRCA1/2m，2 例是体细胞BRCA1/2m。

奥拉帕利治疗组和安慰剂组之间的人口学和基线特征相似。两组患者的中位年龄均为 53 岁。85% 患者的原发性肿瘤为卵巢癌。最常见的组织学类型是浆液性（96%），子宫内膜样组织学类型的患者占 2%。大多数患者的 ECOG 为 0（78%），尚无 ECOG 为 2-4 的患者数据。63% 的患者接受过首次减瘤术，其中大多数（75%）患者无肉眼可见的残留病灶。35% 的患者中接受过间歇性肿瘤细胞减灭术，其中 82% 的患者无肉眼可见的残留病灶。7 例患者（均为 IV 期）未行肿瘤细胞减灭术。所有患者均接受过一线含铂治疗。研究入选时，奥拉帕利组和安慰剂组分别有 73% 和 77% 的患者无疾病证据（CR）（定义为无影像学疾病证据以及 CA-125 介于正常范围内）。奥拉帕利组和安慰剂组分别有 27% 和 23% 的患者达到 PR（定义为基线时存在任何可测量或不可测量病灶或 CA-125 升高）。93% 的患者在含铂化疗末次给药后 8 周内进行随机分组。排除曾接受过贝伐珠单抗治疗的患者，因此，尚无关于既往接受过贝伐珠单抗治疗患者的奥拉帕利安全性和有效性数据。体细胞BRCA突变患者的数据极其有限。

主要终点为无进展生存期（PFS），定义为由研究者根据修订的实体瘤缓解评价标准（RECIST）1.1 评估的从随机分组到疾病进展或死亡的时间。次要疗效终点包括从随机分组至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2）、总生存期（OS）、从随机分组至治疗终止或死亡的时间（TDT）、从随机分组至开始首次后续抗癌治疗或死亡的时间（TFST）以及健康相关生活质量（HRQoL）等。患者在基线时以及相对于随机分配日每 12 周一次进行肿瘤评估，持续 3 年，之后，每 24 周一次，直至出现客观影像学疾病进展。

本研究证实，与安慰剂组相比，研究者评估的奥拉帕利组 PFS 具有临床意义和统计学意义的改善。盲态独立中心审查（BICR）评估的 PFS 结果可支持研究者评估的 PFS 结果。PFS 分析时，OS 期中数据尚未成熟（21%），其中，HR 为 0.95（95%CI：0.60，1.53；p 值 = 0.9）。疗效结果请见表 2 以及图 1 和图 2。

在入选研究时，根据疾病证据，在患者亚组中观察到一致结果。达到研究者定义 CR 的患者的 HR 为 0.34（95%CI0.24-0.47）；奥拉帕利组未达到中位 PFS，而安慰剂组为 15.3 个月。24 和 36 个月时，奥拉帕利组分别有 68% 和 45% 的患者保持 CR，而安慰剂组分别有 34% 和 22% 的患者保持 CR。入选研究时达到 PR 的患者的 PFSHR 为 0.31（95%CI：0.18，0.52；奥拉帕利组中位 PFS 为 30.9 个月，安慰剂组为 8.4 个月）。入选研究时缓解结果为 PR 的患者可达到 CR（在 24 个月时，奥拉帕利组为 15%，安慰剂组为 4%，36 个月时仍保持 CR）或继续为 PR/疾病稳定（24 个月时，奥拉帕利组为 43%，安慰剂组为 15%；36 个月时，奥拉帕利组为 17%，安慰剂组为 15%）。奥拉帕利组和安慰剂组在含铂化疗末次给药后 6 个月内出现进展的患者比例分别为 3.5% 和 8.4%。

SOLO1 研究（D0818C00001）-中国队列

中国加入 SOLO1 研究且共随机 64 例患者（其中奥拉帕利组 44 例，安慰剂组 20 例），包括全球试验入组期间随机的 5 例和中国扩展研究随机的 59 例。所有患者均经过深圳华大临床检验中心检测确认gBRCA突变。

奥拉帕利治疗组和安慰剂治疗组间的人口统计学和基线特征相似。奥拉帕利组平均年龄为 50.5 岁，安慰剂组平均年龄为 52.0 岁。96.9% 患者中卵巢癌是原发性肿瘤。最常见的组织学类型为浆液性，占 96.9% 的患者，子宫内膜样组织学类型占 1.6% 的患者。51.6% 的患者 ECOG 为 0。所有患者均接受一线铂类治疗，85.9% 的患者对铂类化疗完全缓解，14.1% 的患者部分缓解。96.9% 患者在既往含铂化疗后最后一次给药后 ≤ 8 周内进行随机分组。

中国队列的结果和全球队列一致。PFS 改善具有临床意义，HR 为 0.46（95%CI0.23-0.97，p = 0.0320）。在经过 30 个月的中位时间随访后，奥拉帕利组尚未达到中位 PFS，安慰剂组的中位 PFS 为 9.3 个月。研究者评估的 PFS 结果得到了 BICR 评估的 PFS 结果的支持（HR0.39；95%CI0.17-0.86；p = 0.0168；奥拉帕利组中位值未达到，安慰剂组为 9.3 个月）。

SOLO1 中国队列患者的主要研究终点结果总结见表 3。

HRD 阳性晚期卵巢癌一线维持治疗

PAOLA-1 研究

PAOLA-1 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，旨在比较奥拉帕利联合贝伐珠单抗相比安慰剂/贝伐珠单抗在一线含铂化疗和贝伐珠单抗治疗后维持治疗晚期高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的疗效。根据一线药物治疗结局（肿瘤细胞减灭术的时机和结局以及含铂化疗的缓解情况）和 1BRCAm 状态（通过前输性当地检测进行确定）对随机化患者进行分层。采用 Myriad myChoice CDx 对所有可用的临床样本进行回顾性检测。要求患者完全手术切除后无疾病证据（NED），或者在完成一线含铂化疗和贝伐珠单抗治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。患者随机（2：1）接受奥拉帕利片 300 mg，口服，每日两次，联合贝伐珠单抗 15 mg/kg，每三周一次（n = 537），或接受安慰剂/贝伐珠单抗（n = 269）治疗。患者在维持期继续接受贝伐珠单抗治疗，在末次化疗完成后至少 3 周，最多 9 周内开始奥拉帕利治疗。奥拉帕利治疗持续至最多 2 年或直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。如果主治医生认为患者可从继续治疗中进一步获益，则其可以接受 2 年以上的治疗。贝伐珠单抗的治疗时期总计 15 个月，包括化疗和维持治疗阶段。

主要疗效结果测量指标是研究者根据 RECIST1.1 版评估的 PFS。另外一个疗效终点是总生存期（OS）。

总体上，两组患者的中位年龄为 61 岁（范围：26-87 岁）。在两组中，86% 患者的原发性肿瘤类型为卵巢癌。96% 为浆液性组织学类型。总体上，70% 患者的 ECOG 体能状态评分为 0，28% 患者的 ECOG 体能状态评分为 1。所有患者均接受过一线含铂化疗和贝伐珠单抗治疗。筛选期一线治疗的结局表明，两组中 32% 的患者在行初始肿瘤细胞减灭术后达到完全切除、无肉眼可见残余病灶，31% 的患者在间歇性肿瘤细胞减灭术时达到完全切除、无肉眼可见残余病灶/完全缓解，15% 的患者在初始或间歇性肿瘤细胞减灭术时未达到完全切除、或未进行减瘤手术，但在一线治疗后无疾病证据/完全缓解，两组中 22% 的患者达到部分缓解。两组中，30% 的患者出现有害突变。患者不受手术结局的限制，65% 患者行首次或间歇性肿瘤细胞减灭术时肿瘤细胞完全减灭，35% 患者存在肉眼可见残余病灶。在意向治疗人群（ITT）和 HRD 阳性亚组中，研究治疗组和安慰剂组之间的人口统计学和基线疾病特征均衡且相似。

随机分组后经 Myriad myChoice HRD Plus 肿瘤检测确定为 HRD 阳性肿瘤且接受奥拉帕利/贝伐珠单抗（n = 255）或安慰剂/贝伐珠单抗（n = 132）治疗的 387 例患者的生物标志物亚组分析的疗效结果总结请见表 4 和图 3。PFS 的盲态独立审查结果一致。该亚组的总生存期数据尚未成熟，死亡事件发生率为 16%。

复发性卵巢癌的维持治疗

在两项随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，评估了奥拉帕利在含铂治疗后达到缓解的、复发性卵巢癌患者中的疗效。

SOLO2 研究（D0816C00002）

SOLO2 研究是一项在gBRCA1/2突变的铂敏感复发性（PSR）卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中评价奥拉帕利作为维持治疗安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验。入组 295 例含铂化疗完成后出现缓解（CR 或 PR）的高级别浆液性或子宫内膜样 PSR 卵巢癌患者，按 2：1 比例进行随机化（奥拉帕利组 196 例，安慰剂组 99 例），接受奥拉帕利（300 mg[2 × 150 mg 片]每日两次）或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

研究入选已接受过两次或两次以上含铂方案治疗且在完成倒数第二次铂类化疗后至疾病复发>6 个月的患者。患者既往不得接受过奥拉帕利或其他 PARP 抑制剂治疗。允许患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，但随机化前采用的治疗方案中不得包括贝伐珠单抗。

基线时，所有患者携带有害或疑似有害gBRCA突变，由当地检测（n = 236）或中心 MyriadCLIA 检测（n = 59），随后通过 BRACAnalysis CDx 确认（n = 286）。在 4.7%（14/295）随机化患者的BRCA1/2基因中检出大片段重排。

奥拉帕利和安慰剂组间的人口学和基线特征基本相似。两组中位年龄为 56 岁。大于 80% 患者的卵巢癌为原发性肿瘤。最常见组织学类型为浆液性（>90%），6% 患者为子宫内膜样癌。奥拉帕利组中，55% 患者既往仅接受过二线治疗，45% 则接受三线或以上治疗。安慰剂组中，61% 患者既往仅接受过二线治疗，39% 则接受过三线或以上治疗。大多数患者 ECOG 体能状况评分为 0（81%）。60% 患者无铂间期>12 月，40% 则为>6-12 个月。47% 患者对含铂化疗的应答反应为完全缓解，53% 患者则为部分缓解。在奥拉帕利组和安慰剂组中，分别有 17% 和 20% 患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。

主要研究终点为 PFS，由研究者采用 RECIST1.1 评估测定。次要研究终点包括 PFS2、OS、TDT、TFST、随机化至第二个后续抗癌治疗开始或死亡的时间（TSST），以及 HRQoL。

该研究达到其主要研究终点，研究者评估的 PFS 奥拉帕利组比安慰剂组具有显著统计学意义的改善，HR 为 0.30（95%CI0.22-0.41；p<0.0001；奥拉帕利组中位值为 19.1 个月 vs 安慰剂组 5.5 个月）。研究者评估的 PFS 结果得到了盲态独立中心影像学评估的支持（HR = 0.25；95%CI0.18-0.35；p<0.0001；奥拉帕利组中位值为 30.2 个月，安慰剂组 5.5 个月）。2 年时，接受奥拉帕利治疗的患者中，43% 保持无进展状态，而接受安慰剂治疗的患者则仅有 15%。

SOLO2 中gBRCA1/2m PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结请见表 5 和图 4。

OS 最终分析时（61% 成熟度），HR 为 0.74（95%CI：0.54-1.00；p = 0.0537；奥拉帕利组中位时间为 51.7 个月，安慰剂组为 38.8 个月），不具有统计学意义。与安慰剂组相比，奥拉帕利组次要终点 TFST 及 PFS2 均表现出持续的具有统计学意义的改善。有关 OS、TFST 和 PFS2 的结果请见表 6 和图 5。

在入选试验且具有可测量病灶（基线时的靶病灶）的患者中，奥拉帕利片组的客观缓解率为 41%，安慰剂组则为 17%。在接受奥拉帕利片治疗且入选研究时有病灶（基线时具有靶病灶或非靶病灶）的患者中，15.0% 发生完全缓解，而接受安慰剂的患者则有 9.1%。

患者自报结果（PRO）数据显示，根据 FACT-O 的 TOI 相对基线变化评估结果，奥拉帕利组患者与安慰剂组无差异。

SOLO2 研究（D0816C00002）-中国队列

中国患者作为单独队列加入 SOLO2 研究，共 32 名中国患者随机接受了本品 300 mg（2 × 150 mg 片剂）每日 2 次（n = 22）或安慰剂片剂每日 2 次（n = 10），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。中国受试者均通过深圳华大临床检验中心进行检测确认为gBRCA突变。接受本品治疗的患者中位年龄为 49 岁（范围：37 岁至 65 岁），接受安慰剂治疗的患者中位年龄为 46.5 岁（范围：33 岁至 67 岁）。治疗组中 73% 的患者和安慰剂组中 50% 的患者，ECOG 体力状况评分为 0。在所有患者中，随机入组前最后一次含铂化疗后达到完全缓解的患者占 59%，倒数第二次含铂化疗完成后至疾病进展的时间为 6-12 个月的患者占 56%。奥拉帕利组中大约 23% 的患者和安慰剂组中 20% 的患者既往接受过 3 线或 3 线以上的含铂治疗。在 SOLO2 中国队列中，本品与安慰剂相比显著改善患者的 PFS（研究者评估），HR 为 0.44（95%CI0.17-1.19；p = 0.0776；奥拉帕利组中位值为 13.8 个月 vs 安慰剂组 55 个月）（见表 7）。该结果与独立影像学评估的结果一致。患者生存期的数据尚未成熟（仅 19% 的患者发生了事件）。

中国受试者的有效性和安全性与非中国受试者一致。

研究 19（D0810C00019）

研究 19 是一项在接受过两次或两次以上铂类方案治疗后的 PSR 卵巢癌症患者（包括输卵管癌或原发性腹膜癌患者）中评价奥拉帕利作为维持治疗安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验。入组 265 例含铂化疗完成后达到缓解（CR 或 PR）的 PSR 高级别浆液性卵巢癌患者，按 1：1 进行随机化（奥拉帕利组 136 例，安慰剂组 129 例），接受奥拉帕利胶囊 400 mg（8 × 50 mg 片）每日两次（胶囊剂未在中国申报上市）或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为研究者采用 RECIST1.0 标准评估的 PFS。次要疗效终点包括 OS，疾病控制率（DCR，即确证的 CR/PR + SD[疾病稳定]），HRQoL 以及疾病相关症状。对 TFST 和 TSST 进行了探索性分析。

该研究入选倒数第二次含铂化疗完成后至疾病复发>6 个月的患者。入选要求不包括确定的BRCA1/2突变（对部分患者的BRCA突变状态进行了回顾性检测）。患者既往不得接受过奥拉帕利或其他 PARP 抑制剂治疗。允许患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，但随机化前采用的治疗方案中不得包括贝伐珠单抗。奥拉帕利治疗过程中发生疾病进展后，不得再接受奥拉帕利治疗。

采用当地检查或 MyriadCLIA 综合 BRACAnalysis 检查进行血液胚系检测，或采用 Foundation Medicine 实施的检查对肿瘤样本进行检测，来鉴别BRCA1/2突变患者。在 7.4%（10/136）随机化患者的BRCA1/2基因中检出大片段重排。

奥拉帕利组和安慰剂组间的人口学和基线特征基本相似。两组中位年龄为 59 岁。86% 患者的卵巢癌为原发性肿瘤。奥拉帕利组中，44% 患者既往仅接受过二线治疗，56% 则接受过三线或以上治疗。安慰剂组中，49% 患者既往仅接受过二线治疗，51% 则接受过三线或以上治疗。大多数患者 ECOG 体能状况评分为 0（77%）。60% 患者无铂间期为>12 月，40% 则为>6-12 个月。45% 患者对含铂化疗的应答反应为完全缓解，55% 患者则为部分缓解。在奥拉帕利组和安慰剂组中，分别有 6% 和 5% 患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。

该研究达到主要研究终点，研究者评估的 PFS 奥拉帕利组较安慰剂组具有统计学意义的改善，HR 为 0.35（95%CI0.25-0.49；p<000001；奥拉帕利组中位值为 8.4 个月 vs 安慰剂组 4.8 个月）。最终 OS 分析时（成熟度为 79%，数据截止日期[DCO]为 2016 年 05 月 09 日），奥拉帕利与安慰剂的风险比为 0.73（95%CI0.55-0.95；p = 0.02138[未达到预先规定的显著性水平<0.0095]；奥拉帕利组中位值为 29.8 个月，安慰剂组为 27.8 个月）。在奥拉帕利治疗组中，23.5%（n = 32/136）患者接受治疗时间 ≥ 2 年，而安慰剂组则有 3.9%（n = 5/128）患者。尽管患者人数有限，但奥拉帕利组有 13.2%（n = 18/136）患者接受治疗时间 ≥ 5 年，而安慰剂组则有 0.8%（n = 1/128）。

预先计划的亚组分析发现BRCA1/2突变的卵巢癌患者（n = 136，51.3%；包括 20 例确定为体细胞肿瘤BRCA1/2突变的患者）在奥拉帕利单药维持治疗中获益最大。在 BRCA1/2 野生型/意义不明的变异体（BRCA1/2 wt/VUS）患者中也观察到临床获益，尽管获益程度较小。亚组分析无多重检验。

研究 19 中BRCA1/2 突变和 BRCA1/2 wt/VUS PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结请见表 8 和图 6。

研究 19 中BRCA1/2突变和BRCA1/2wt/VUS PSR 卵巢癌患者的关键次要研究终点结果总结见表 9，所有患者总结见表 9 和图 7。

患者自报结果（PRO）数据显示，根据癌症治疗功能评估-卵巢癌总评分（总 FACT-O）试验结果指数（TOI）中的改善率和恶化率测定结果，奥拉帕利组患者与安慰剂组无差异。

BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌

PROfound 研究

这是一项在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者中研究奥拉帕利的安全性和疗效的随机、开放性、多中心 III 期试验，该试验评价了奥拉帕利与研究者所选新型内分泌药物（简称 NHA，如恩扎卢胺或醋酸阿比特龙）对照组的疗效。

患者需在既往 NHA 治疗转移性前列腺癌和/或 CRPC 期间发生进展。入选队列 A 的患者需存在有害或疑似有害BRCAI，BRCA2或ATM基因突变。具有其他基因突变的患者被随机分组至队列 B 中。

在该研究中，387 例患者按 2：1 比例随机接受奥拉帕利（300 mg[2 × 150 mg 片剂]每日两次）或对照药治疗。队列 A 中有 245 例患者（奥拉帕利组 162 例，对照组 83 例），队列 B 中有 142 例患者（奥拉帕利组 94 例，对照组 48 例）。根据既往紫杉醇使用情况和可测量病灶的证据对患者进行分层。治疗持续至出现疾病进展为止。随机分组至对照组的患者在 BICR 评估出现确认的影像学进展后可选择换用奥拉帕利。根据前瞻性中心检测，肿瘤中存在BRCA1m、BRCA2m的患者入组，但使用当地检测结果入组的 3 例患者除外。在 PROfound 研究携带BRCA1或BRCA2突变的 160 例患者中，114 例患者进行了回顾性检测，以确定BRCA1/2突变为胚系或体系来源。上述患者胚系血样中，鉴别出 63 例BRCA1/2突变，因此确定已鉴别血样为胚系来源。其余 51 例患者的胚系血样中未检出肿瘤BRCA1/2突变，因此确定BRCA1/2突变来源于体系。其余 46 例患者突变来源是否为体系或胚系未知。

携带BRCA1/2突变患者的人口学和基线特征在奥拉帕利组和对照组之间基本相似。奥拉帕利组和对照组患者的中位年龄分别为 68 岁和 67 岁。奥拉帕利组中患者既往接受的治疗包括：71% 紫杉醇、41% 恩扎卢胺、37% 醋酸阿比特龙、20% 恩扎卢胺和醋酸阿比特龙。对照组中患者既往接受的治疗包括：60% 紫杉醇、50% 恩扎卢胺、36% 醋酸阿比特龙、14% 恩扎卢胺和醋酸阿比特龙。奥拉帕利组 58% 的患者和对照组 55% 的患者在进入研究时存在可测量的病灶。奥拉帕利组中出现骨、淋巴结、呼吸道和肝转移的患者比例分别为 89%、62%、23% 和 12%，对照组分别为 86%、71%、16% 和 17%。两个治疗组中大多数患者的 ECOG 为 0 或 1 分（93%）。奥拉帕利组中基线疼痛评分（BPI-SF 最严重疼痛）为 0-<2（52%） 2-3（10%）或>3（34%），对照组为 0-<2（45%）、2-3（7%）或>3（45%）。奥拉帕利组的中位基线 PSA 为 57.48ug/L，对照组为 103.95 μg/L。

本研究的主要终点为 BICR 使用 RECIST1.1（软组织）和前列腺癌工作组（PCWG3）（骨）标准确定的队列 A 中的影像学无进展生存期（rPFS）。关键次要终点包括：BICR 评估确认的客观缓解率（ORR）、队列 A + B 的 BICR 评估确认的 rPFS、至疼痛进展的时间（TTPP）和总生存期（OS）。

研究表明，队列 A 中奥拉帕利组经 BICR 评估的 rPFS 和最终 OS 与对照组相比改善，具有统计学显著性。

BRCA1/2突变患者的结果见表 10。在BRCA1/2m患者中，与研究者所选 NHA 组相比，奥拉帕利组经 BICR 评估的 rPFS 改善，具有统计学显著性（见图 8）。OS 的最终分析表明，与对照组相比，随机分组至奥拉帕利组的BRCA1/2m患者的 OS 改善，名义上具有统计学意义（见图 9）。

毒理研究

遗传毒性：奥拉帕利 Ames 试验结果为阴性，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果阳性，可见染色体断裂作用，与奥拉帕利药理作用引起的基因组不稳定一致，提示奥拉帕利可能对人具有遗传毒性。

生殖毒性：在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，交配前 14 天至妊娠第 6 天经口给予奥拉帕利，剂量高达 15 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC_{0-24 h}]的 7%）时，对交配和生育力未见影响，但可引起着床后流产增加。

在一项雄性大鼠生育力试验中，经口给予奥拉帕利，当给药剂量高达 40 mg/kg/天（全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC_{0-24 h}]的 5%），给药时间至少 70 天时，奥拉帕利对大鼠交配和生育力未见影响。

在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予奥拉帕利 0.05 和 0.5 mg/kg/天。给药剂量为 0.5 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量人体暴露量[AUC_{0-24 h}]的 0.18%）时可见胚胎-胎仔毒性，包括着床后流产增加和眼（无眼、小眼）、椎骨/肋骨（额外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失）、颅骨（枕骨外融合）和膈膜（疝）严重畸形。其他异常或变异包括骨化不全或缺失（椎骨/胸骨、肋骨、四肢）以及椎骨/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、肝脏、输尿管和脐动脉异常。给药剂量为 0.05 mg/kg/天时，上述眼部、肋骨和输卵管异常的发生率较低。

致癌性：尚未进行相关研究。

上市许可持有人

AstraZeneca AB

生产企业

AbbVie Limited