华适（甲硝唑缓释片）

Metronidazole Sustained-release Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年3月30日|修改日期：2011年6月15日

严禁用于食品和饲料加工

成份

本品主要成份为甲硝唑

化学名称：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。

分子式：C₆H₉N₃O₃

分子量：171.16

规格

0.75 g。

适应症

治疗妇女细菌性阴道病。

用法用量

口服，一次 750 mg(1 片)，一日 1 次，连用七天，七天为一个疗程。甲硝唑缓释片应在至少饭前 1 小时或饭后 2 小时的空腹情况下整药吞服。空腹服用可保持本品的最佳缓释特性。

禁忌

本品禁用于下列情况：

(1)对甲硝唑或其它硝基咪唑衍生物过敏者；

(2)怀孕三个月以内妇女。

注意事项

(1)严重肝病患者甲硝唑代谢缓慢，最终导致甲硝唑及其代谢产物在血浆中蓄积。因此，这类患者用量应低于常规剂量，并谨慎用药。

(2)甲硝唑治疗期间会使念珠菌病症加重，需要抗真菌药进行治疗。

(3)服药期间和服药后三天内避免酒精饮品。

(4)有血液异常或血液异常史的患者需谨慎用药。

(5)在甲硝唑治疗期间可见轻度白细胞减少，重复用药前后应进行白细胞计数和分类检查。

(6)一旦出现异常神经系统症状需立即终止应用甲硝唑，有中枢神经系统疾病的患者需慎重用药。

药理作用

1、药效学

甲硝唑是一种合成口服抗原虫药和抗菌药。

甲硝唑可能通过以下机理在厌氧环境下发挥抗菌活性：药物进入机体后受细胞内离子转运蛋白作用，形成一种促使药物向细胞内转运的浓度梯度。药物在细胞内形成自由基，反过来与细胞内成分起作用最终导致微生物死亡。

体外试验证实，当甲硝唑的最小抑菌浓度(MIC) ≤ 8 μg/ml 时，可对抗以下绝大多数( ≥ 90%)的微生物。但甲硝唑治疗这些微生物所致的临床感染的安全性和有效性尚未在充分的和良好对照的临床试验中建立。

革兰氏阳性厌氧菌：梭菌属，真杆菌属，黑色消化球菌，消化链球菌属。

革兰氏阴性厌氧菌：脆弱拟杆菌属(模式种，迪氏拟杆菌，卵形拟杆菌，多形拟杆菌和普通拟杆菌)，普雷沃氏菌属(双路普雷沃氏菌，颊普雷沃氏菌，解糖胨普雷沃氏菌)，卟啉单胞菌属，梭杆菌属。

寄生性原虫：溶组织阿米巴，阴道毛滴虫。

甲硝唑对阴道分离出来的临床相关的兼性厌氧菌或其它专性需氧菌抗菌活性很小。

甲硝唑对阴道分离出来的乳酸菌及其它需氧菌抗菌活性很小。

2、临床研究

细菌性阴道病是正常的优势乳酸菌群被其它微生物代替后出现的临床综合症，包括阴道加德纳氏菌、动弯杆菌属、人支原体和厌氧菌(消化链球菌和拟杆菌属)。

在细菌性阴道病患者中进行了两项甲硝唑随机多中心单盲(研究者盲)对照研究。557 例阴道炎患者随机分成甲硝唑治疗组(一天一次，连用七天)(n = 270)和 2% 克林霉素阴道软膏治疗组(一满涂药器，约 5 g，一天一次，连用七天)(n = 287)。

最终在治疗后 28-32 天对每种治疗方法的主要终点疗效指标进行临床治愈评定。临床治愈被定义为阴道 pH 值恢复正常( ≤ 4.5)，无异味，细胞学检查无异常。

研究结果见下表：

表 2  用药后 1 个月的临床治愈率

` 甲硝唑 %(n/N) 2% 克林霉素软膏 %(n/N) 研究 1 61%(77/126) 59%(80/135) 研究 2 62%(74/119) 43%(50/117)

p＜0.05 与克林霉素软膏相比具有统计学差异

甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束后，患者阴道 pH 值恢复更快，用药后 1 个月的临床治愈率更高。同样，甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束一个月后绝大部分患者阴道优势乳酸菌群得到恢复，两组分别为 74% 和 63%。

3、毒理学

(1)致畸作用：在小鼠中进行的 6 倍于人体最大推荐剂量(mg/m²)的甲硝唑致畸研究，未见明显致畸作用。

(2)致癌、致突变作用：六项在小鼠中进行的研究均发现肺部肿瘤，包括一项间断给药研究(每四星期给药一次)。雄性小鼠以 1500 mg/m²灌胃给药，肝脏恶性肿瘤的发生率上升。这一剂量约为临床推荐剂量的三倍。小鼠终生服药恶性淋巴瘤和肺部肿瘤的发生率升高(根据已发表数据)。雌性小鼠口服甲硝唑后与对照组相比，乳腺肿瘤和肝脏肿瘤发生率升高。对大鼠进行的致癌研究显示为阴性。甲硝唑的体外研究包括艾姆斯氏试验显示有致突变作用。在哺乳动物中进行的研究未发现有基因损害作用。

药代动力学

24 例 28.8±8.8 岁范围 19-46 岁的健康成年女性，分别在进食与空腹情况下口服 750 mg 甲硝唑缓释片，每日一次，其稳态药代动力学参数如下：

表 3  口服甲硝唑缓释片 750 mg(每日一次，服用七天)的稳态药代动力学参数

参数 进食 空腹 曲线下面积(μg.hr/mL) 211±60.0 198±75.3 峰浓度(μg/mL) 19.4±4.7 12.5±4.8 谷浓度(μg/mL) 3.4±2.0 4.2±2.2 达峰时间(hrs) 4.6±2.4 6.8±2.8 清除半衰期(hrs) 7.4±1.6 8.7±2.2

相对于空腹状态，进食情况下由于缓释特性的改变，甲硝唑缓释片的吸收率增加。

甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似。本品在健康人体内的平均清除半衰期为 8 小时。甲硝唑及其代谢产物 60%-80% 经尿排除，6%-15% 经粪便排除。尿中出现的代谢产物主要为氧化侧链[1-(β-羟乙基)-2-羟甲基-5-硝基咪唑和 2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙结合物，原型药物约占尿中药物总量的 20%。肾脏清除率约 10 毫升/分钟/1.73 平方米。

肾功能不全患者单次口服甲硝唑的药代动力学无明显改变。然而，甲硝唑在肝功能不全患者体内的血浆清除率下降。

临床试验

细菌性阴道病是正常的优势乳酸菌群被其它微生物代替后出现的临床综合症，包括阴道加德纳氏菌、动弯杆菌属、人支原体和厌氧菌（消化链球菌和拟杆菌属）。在细菌性阴道病患者中进行了两 甲硝唑随机多中心单盲（研究者盲）对照研究。557 例阴道炎患者随机分成甲硝唑治疗组（一天一次，连用七天）(n = 270)和 2% 克林霉素阴道软膏治疗组（一满涂药器，约 5 g，一天一次，连用七天 (n = 287)。最终在治疗后 28-32 天对每种治疗方法的主要终点疗效指标进行临床治愈评定。临床治愈被定义为阴道 pH 值恢复正常( ≤ 4.5)，无异昧，细胞学检查无异常。研究结果见下表：

甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比.前者治疗结束后，患者阴道 pH 值恢复更快，用药后 1 个月的临床治愈率更高。同样，甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束一个月后绝大部分患者阴道优势乳酸菌群得到恢复，两组分别为 74% 和 63%。

毒理研究

1. 致畸作用：在小鼠中进行的 6 倍于人体最大推荐剂量(mg/m²)的甲硝唑致畸研究，未见明显致畸作用。

2. 致癌致突变作用：六项在小鼠中进行的研究均发现肺部肿瘤.包括一项间断给药研究（每四星期给药一次）。雄性小鼠以 1500 mg/m²灌胃给药，肝脏恶性肿瘤的发生率上升。这一剂量约为临床推荐剂量的三倍。小鼠终生服药恶性淋巴瘤和肺部肿瘤的发生率升高（根据已发表数据）。雌性小鼠口服甲硝唑后与对照组相比，乳腺肿瘤和肝脏肿瘤发生率升高。对大鼠进行的致癌研究显示为阴性。甲硝唑的体外研究包括艾姆斯氏试验显示有致突变作用。在哺乳动物中进行的研究未发现有基因损害作用。

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