特维丝（异维A酸软胶囊）

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Isotretinoin Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年6月4日|修改日期：2021年9月11日

禁忌及警告
本品可致出生缺陷，万勿妊娠。
异维A酸禁止用于妊娠或即将妊娠的妇女。在服用任一剂量异维A酸期间发生妊娠，即使只是短期服用，都有极高的风险导致严重出生缺陷。妊娠期间服用该药物都可能影响胎儿发育，尚无确切的方法用以判断暴露于异维A酸的胎儿是否受到影响。
服用异维A酸后已证实的出生缺陷包括: 面部、眼、耳、颅骨畸形，中枢神经系统、心血管系统、胸腺、甲状旁腺发育异常。已有伴或不伴有其他异常的智商评分低于85分的病例的报道。已有自然流产及早产风险增高的报道。
已证实的外部缺陷包括:颅骨畸形；耳畸形（如无耳、小耳、外耳道细小或缺失）；眼畸形（如小眼畸形）；面部畸形；腭裂。已证实的内部缺陷包括:中枢神经系统发育异常（如大脑畸形、小脑畸形、脑水肿、小头畸形、颅神经缺失）；心血管发育异常；胸腺发育异常；甲状旁腺发育异常。部分死亡病例也提前确认存在发育异常。
因此，育龄期妇女及其配偶服药前后三个月内与服药期间应严格避孕。
如果女性患者在服药期间发生了妊娠，应立即停药并由在生殖毒性方面富有经验的妇产科医师对其进行进一步评估及咨询。
特殊的处方要求
由于异维A酸的致畸性，为尽量将胎儿的暴露风险减到最小，异维A酸只能由具有执业医师资格且具有丰富用药经的专科医师进行处方使用。

成份

本品主要成份为异维 A 酸，又称 13-顺式维 A 酸。

化学名称：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)2 顺-4 反-6 反-8 反-壬四烯酸

化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₈O₂

分子量：300.44

规格

10mg

适应症

适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径 ≥ 5 mm 的炎性损害，结节可能化脓或出血）。

由于使用异维 A 酸后有明显的不良反应，故应该在其他常规治疗（包括系统性抗生素治疗）无效时才能考虑。另外，由于异维 A 酸可能导致严重的出生缺陷，女性患者中仅适用于不准备或不能妊娠者。

用法用量

本品应在医生指导下使用。应与食物同服。

口服治疗的剂量应因人而异，从 0.1-1 mg/kg/d 不等，一般建议开始剂量为 0.5 mg/kg/d，分两次与食物同时服用。治疗 2-4 周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量。6-8 周为一疗程或遵医嘱（见【注意事项】）。因未与食物同服可显著降低药物吸收，故在上调剂量前应详细询问患者服药时与食物同服的依从性。

尚未确定异维 A 酸每日一次给药的安全性，故不推荐每日一次用药。

停药后 2 个月以上，且皮损持续存在或出现重度结节性痤疮复发，则可考虑进行第二个疗程治疗。因有经验显示，停药后短期内仍可持续改善症状，故如需第二个疗程治疗，则两疗程之间应间隔 8 周以上。骨骼未发育完全的患者的最佳治疗间隔时间尚不清楚。

在任何疗程均应采取有效的避孕措施。

禁忌

对本品任何成份过敏者禁用。

本品禁止用于妊娠或即将妊娠的妇女。育龄期妇女或其配偶在开始服用异维 A 酸治疗前 3 个月、治疗期间及停药后 3 个月内应采用有效的避孕措施。

哺乳期妇女、肝肾功能不全、维生素 A 过量患者禁用。

注意事项

1. 糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加及脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用。

2. 国外异维 A 酸原研产品的临床研究显示，多数重度难治性结节性座疮患者在用该药治 15-20 周能完全清除或缓解症状，故其推荐疗程 15-20 周，且说明在 15-20 周疗程结束前，若痤疮结节总计数的减少已超过 70% 则可停药。因患者间存在个体差异，故上述相关信息可作为临床个体化治疗的参考。

3. 尚未对长期使用异维 A 酸（即使小剂量使用）进行过研究，不推荐长期使用。异维 A 酸长期使用对于骨流失的影响尚不清楚（详见【不良反应】）

4. 育龄期妇女在服药前、服药期间、停药后应作妊娠试验。

– 有龄期妇女，在处方本品前，必须进行两次确认尿或血清妊娠试验为阴性（最低敏感浓度 25mIU/mL），第一次测试（筛选检查）由处方者在确定是否对符合要求的患者使用本品时进行，第二次测试（确证检查）必须在质控合格的实验室进行，两次测试时间间隔不少于 19 天。

– 月经规律的患者，在开始服用本品前采用 2 种有效避孕措施 1 个月，必须在月经期的最初 5 天内进行第二次妊娠试验。

– 闭经、月经不规律或使用避孕方法可停止月经来潮的患者，须在开始服用本品前采用 2 种有效避孕措施 1 个月并进行第二次好娠试验。

– 治疗期间每个月都必须进行尿液或血清学妊娠试验以排除妊娠。女性患者每次处方前应每月在质控合格的实验室进行妊娠试验检查。

5. 服药期间应定期（每周或每 2 周）进行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的检查

6. 若出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为的情况，患者应立即停药，患者或其家属与处方医师及时联系。

7. 本药应免与四环素药物同时服用，如患者出现假性脑瘤（良性颅内压增高）的症状，如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐及视力模糊，应立即停药，并进行视神经检查，必要时交神经科专家作进一步诊断治疗。

8. 可能患骨质疏控的患者（如老年人或既住有骨质疏松、骨软化及其他骨代谢异常患者）应谨使用，伴有神经性食症及在合并使用其它可导致药物性骨质疏松、骨软化和/或影响维生素 D 代谢药物的患者也应注意。

9. 轻度不良反应可不必停药，或减量使用；如出现以下重度不良反应，应立即停药，并去医院由医师作相应处理，包括：甘油三酯血症不能控制至可接受的水平、胰腺炎、严重皮肤不良反应（如：史蒂文斯·约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）、耳鸣、听力损害、肝酶持续增加、不降或怀疑发生肝炎、腹痛、直肠出血或严重腹泻、视力困难、严重过敏反应等。

10. 本品应避免与含维生素 A 的维生素补充制剂同时使用。

11. 避免在阳光及紫外线下长时间照射。

12. 用药期间及停药后三月内不得献血。

13. 治疗初期痤疮症状或许有短暂性加重现象，若无其他异常情况，可在严密观察下继续用药，不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。

14. 必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。

15. 本品应由具有执业医师资格且具有丰富临床经验的医生处方使用。

药理作用

本药的作用机制尚未完全清楚。用于治疗痤疮时具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌，减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，并抑制痤疮丙酸杆菌数的生长繁殖。近来研究还表明本药可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维 A 酸核受体而发挥治疗作用。

药代动力学

吸收：由于其高度的亲脂性，异维 A 酸与高脂餐同服时吸收增加。一项交叉性研究中，74 名健康成年受试者分别在禁食及进餐条件下单次口服 80 mg 异维 A 酸（40 mg 胶囊 2 粒），标准化高脂饮食后服用异维 A 酸的 Cmax 及 AUC 均较禁食时增加两倍以上（见表 1），但消除半衰期未发生变化，这一现象提示食物能增加异维 A 酸的生物利用度但并不改变它的分布。进食时达峰时间（Tmax）延长，可能与更长的吸收时相有关。因此，异维 A 酸胶囊应与食物同服。临床研究显示异维 A 酸在结节性痤疮患者与皮肤正常的健康受试者之间的药代动力学没有差异。

分布：异维 A 酸与血清白蛋白的结合率达 99.9% 以上，其中主要与白蛋白结合。

代谢：口服异维 A 酸后，人体血浆中至少检测出三种代谢产物：4-氧-异维 A 酸、维 A 酸及 4-氧-维 A 酸。维 A 酸与 13-顺-维 A 酸（异维 A 酸）为几何异构体并可进行可逆性的相互转化。服用其中的一种异构体可引起另一种含量的增加。异维 A 酸也可不可逆地氧化为 4-氧-异维 A 酸，其几何异构体为 4-氧-维 A 酸。

74 名健康成年受试者单次口服 80 mg 异维 A 酸后，进食条件下服药较禁食时血浆中所有的代谢产物异构体的量均有所增加。

所有的这些代谢产物在一些体外模型中显示出较母体异维 A 酸更强的维生素 A 样活性，但这些模型的临床意义尚不清楚。成年囊肿性痤疮患者多次口服异维 A 酸后，进食及禁食条件下达到稳态时 4-氧-异维 A 酸的浓度约为异维 A 酸的 3.4 倍。

体外研究显示，异维 A 酸的代谢产物中主要包括的 P450 异构体为 2C8、2C9、3A4 及 2B6。异维 A 酸及其代谢产物进一步代谢为轭合物，随粪便及尿液排泄。

排泄：口服 14C 标记的异维 A 酸混悬液 80 mg 后，14C 的活性在血中 90 小时衰减一半。异维 A 酸的代谢产物及代谢终产物（轭合物）以相对均等的量从尿液及粪便中排泄（占总量 65%-83%），74 名健康成年受试者进食条件下单次口服 80 mg 异维 A 酸后，异维 A 酸及 4-氧-异维 A 酸的消除半衰期（t1/2）分别为 21.0±8.2 h 及 24.0±5.3 h。囊肿性痤疮患者单次及多次用药后，异维 A 酸的累积比范围为 0.90-5.43。

儿童：38 名儿童患者（12-15 岁）及 19 名成人患者（ ≥ 18 岁）单次和多次服用异维 A 酸治疗重度难治性结节性痤疮，对异维 A 酸的药动学研究显示，两个年龄组中，主要的代谢产物均为 4-氧-异维 A 酸，也存在维 A 酸及 4-氧-维 A 酸。儿童患者单次和多次服用标准剂量的异维 A 酸后的药动学参数见表 2。异维 A 酸在儿童与成人患者间的药代参数无统计学差异，Isotretinoin?均值（范围）。

12-15 岁儿童患者中异维 A 酸及 4-氧-异维 A 酸的消除半衰期分别为 15.7±5.1 h 及 23.1±5.7 h。异维 A 酸累积比为 0.46-3.65。

毒理研究

遗传毒性：两个实验室进行了 Ames 试验，结果其中一个为阴性，另一个使用 S.typhimurium TA100 菌株标记检测代谢产物活性时为弱阳性（少于基底的 1.6 倍）。未见剂量相关性，且使用其他菌株检测的结果均为阴性。此外，其他的一系列遗传毒性的研究（中国仓鼠细胞研究、小鼠微核试验、S.cerevisiae D7 系列菌株、人类淋巴细胞的体外断裂研究、计划外的 DNA 合成研究）均为阴性。

生殖毒性：大鼠口服异维 A 酸 2、8 或 32 mg/kg/d（换算为标准体表面积后，分别为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 0.3、1.3 或 5.3 倍），未见性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的变化。但已有试验表明本品有严重致畸作用（见“禁忌和警告”）。

狗使用异维 A 酸 20 或 60 mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 10 和 30 倍）约 30 周后，可见双睾丸萎缩。另在进行了显微镜检的样本中均可发现明显的精子生成抑制现象，但仍有部分正常精子存在，所有检查均未见完全性的生精小管萎缩。

致癌性：雄性及雌性 Fischer344 鼠口服异维 A 酸 8 或 32 mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 1.3 或 5.3 倍）长达 18 个月以上，与空白对照组相比，嗜铬细胞瘤的发生率与剂量呈相关性。高剂量组的肾上腺增生发生率在两性别也明显增高。嗜铬细胞瘤在雄性 Fischer344 鼠中发生率相对较高，这种肿瘤与人体的相关性尚不明确。