维加特（乙磺酸尼达尼布软胶囊）

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Nintedanib Esilate Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年9月20日|修改日期：2021年2月23日

成份

本品主要成份为：乙磺酸尼达尼布。

化学名称：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[4-甲基-1-派嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸盐(1:1)

化学结构式：

分子式：C₃₁H₃₃N₅O₄•C₂H₆O₃S 或 C₃₃H₃₉N₅O₇S

分子量：649.76 g/mol（乙磺酸盐）

539.62 g/mol（游离碱）

规格

按 C₃₁H₃₃N₅O₄计算 100 mg；150 mg。

适应症

用于特发性肺纤维化 …登录

用法用量

推荐剂量应该由具有…登录

禁忌

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。

妊娠期间禁用本品（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】）。

注意事项

胃肠道疾病 • 腹泻…登录

药理作用

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体 1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体 1-3（VEGFR1-3）及 Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 与 IPF 的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn 和 Src 激酶。尚不清楚其抑制 FLT3 和 nRTK 对 IPF 药效的作用。

药代动力学

尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中相似。尼达尼布的 PK 呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加，且展现了剂量与暴露量的等比例增加特征（剂量范围 50-450 mg，每日一次；150 -300 mg，每日两次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF 患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为 1.76 倍。在给药 1 周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过 1 年。尼达尼布的 PK 个体间变异程度为中度至高度（标准 PK 参数的变异系数在 30%-70% 的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于 40%）。

吸收

尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约 2 – 4 小时达到最大血浆浓度（范围 0.5 – 8 小时）。在健康志愿者中 100 mg 剂量的绝对生物利用度为 4.69%（90% CI：3.615 – 6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。

剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围 50 – 450 mg 每日一次和剂量范围 150 – 300 mg 每日两次）。至少在给药后 1 周内达到稳态血浆浓度。

与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约 20%（CI：95.3 – 152.5%），并且吸收延迟（空腹中位 t_max为 2.00 小时；餐后：3.98 小时）。

分布

尼达尼布符合至少双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050 L， 45.0% gCV）。

在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为 97.8%。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为 0.869。

生物转化

尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团 BIBF 1202。BIBF 1202 随后通过 UGT 酶（即 UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 和 UGT 1A10）葡糖醛酸化为 BIBF 1202 葡糖苷酸。

尼达尼布仅在很小程度上经 CYP 途径进行生物转化，CYP 3A4 为主要的参与酶。在人体 ADME（吸收、分布、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要 CYP 依赖性代谢产物。在体外研究中，CYP 依赖性代谢大约占 5%，与之相比，酯裂解大约占 25%。由于尼达尼布、BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导 CYP 酶。因此，尼达尼布与 CYP 底物、CYP 抑制剂或 CYP 诱导剂之间不存在药物相互作用。

消除

静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8% gCV）。口服给药后 48 小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的 0.05%（31.5% gCV），静脉注射给药后大约为剂量的 1.4%（24.2% gCV）；肾脏清除率为 20 mL/min（32.6% gCV）。口服给予【¹⁴C】尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的 93.4%，2.61% gCV）。肾脏排泄对总清除率的贡献较低（剂量的 0.649%，26.3% gCV）。给药 4 天内的总回收率被认为是完全的（超过 90%）。尼达尼布的终末半衰期为 10 至 15 小时（gCV% 大约为 50%）。

转运

尼达尼布是 P-gp 的底物。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见【药物相互作用】。尼达尼布在体外显示并非 OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2 或 MRP-2 的底物或抑制剂。尼达尼布也非 BCRP 的底物。在体外仅观察到了对 OCT-1、BCRP 和 P-gp 具有较弱的抑制作用，其临床意义较低。临床意义较低的结论也适用于尼达尼布作为 OCT-1 底物时的研究。

暴露-应答关系

暴露应答分析表明在 IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病和 SSc-ILD 患者中的暴露范围和 FVC 的年下降率之间存在 E_max样关系，EC₅₀约为 3 ng/mL（相对标准误：55%）。与之相比，尼达尼布 150 mg 每日两次中观察到的尼达尼布谷浓度的中位数为约 10 ng / mL。

在安全性方面，尼达尼布血浆暴露量和 ALT 和／或 AST 升高之间的关系看似较弱。即使无法排除血浆暴露量为确定的风险因素，实际给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险（参见【注意事项】）。

特殊人群中的群体药代动力学分析

尼达尼布在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中的药代动力学特性相似。基于在 IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病、SSc-ILD 和其他患者（N = 1191）中实施的群体药代动力学（Pop PK）分析和描述性研究的结果，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肿瘤肝转移、ECOG 体能状态评分、饮酒或 P-gp 基因型不影响尼达尼布暴露量。群体药代动力学分析表明，对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种（见以下描述）。根据临床试验中观察到的较高的个体间暴露量的差异，认为这些影响没有临床意义（参见【注意事项】）。

年龄

尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。相对于中位年龄 62 岁的患者，AUC_τ,ss在 45 岁的患者（第 5 百分位数）中下降了 16%，在 76 岁的患者（第 95 百分位数）中增加了 13%。该分析涵盖的年龄范围为 29 至 85 岁；大约 5% 的人群年龄超过 75 岁。基于 PopPK 模型，与 65 岁以下患者相比，年龄 ≥ 75 岁的患者尼达尼布暴露量增加约为 20 – 25%。尚未在儿童人群中进行研究。

体重

体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。相对于中位体重为 71.5 kg 的患者，AUC_τ,ss在体重 50 kg 的患者（第 5 百分位数）中增加了 25%，在体重 100 kg 的患者（第 95 百分位数）中下降了 19%。

人种

与高加索人相比，尼达尼布群体平均暴露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了 33-50%，在日本人中升高了 16%，在韩国人中下降了 16-22%。来自黑人个体的数据极为有限，但与高加索人处于相同的范围内。

肾损伤

根据 933 例 IPF 患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n = 399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n = 116）肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害（肌酐清除率低于 30 mL/min）的数据有限。

肝损伤

在一项关于本品的 1 期单剂量临床药代动力学研究中，对 8 例轻度肝功能损害受试者（Child Pugh A 级）和 8 例中度肝功能损害受试者（Child Pugh B 级）与 17 例肝功能正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量，按照峰浓度（C_max），是肝功能正常受试者的 2.4 倍（90% CI：1.6-3.6）；而按照 AUC_0-inf，是肝功能正常受试者的 2.2 倍（90% CI：1.4-3.5）。对于中度肝损害受试者，按照峰浓度（C_max），平均尼达尼布暴露量是肝功能正常受试者的 6.9 倍（90% CI：4.4-11.0）；而按照 AUC_0-inf，是肝功能正常受试者的 7.6 倍（90% CI：5.1- 11.3）。没有对重度肝功能损害受试者（Child Pugh C 级）进行研究。

吸烟者

在群体 PK 分析中，与既往吸烟者和从未吸烟者相比，当前吸烟者尼达尼布的暴露量降低了 21%。这种影响不足以需要调整剂量。

与吡非尼酮联合治疗

在一项专门的药代动力学研究中，在 IPF 患者中进行了尼达尼布联合吡非尼酮治疗的研究。第 1 组患者在吡非尼酮剂量升高至 801 mg，每日三次稳态治疗之前和之后，接受单次尼达尼布 150 mg 给药。第 2 组患者接受吡非尼酮 801 mg、每日三次稳态治疗，并联合使用尼达尼布 150 mg，每日两次，持续至少 7 天，在尼达尼布给药之前和之后接受 PK 特征分析。第 1 组中，尼达尼布的 C_max和 AUC0-tz 的调整后几何平均比（90% 置信区间（CI））分别为 93%（57% – 151%）和 96%（70% – 131%）（n = 12）。第 2 组中，吡非尼酮的 C_max,ss和 AUC_τ,ss的调整后几何平均比（90% CI）分别为 97%（86%-110%）和 95%（86%-106%）（n = 12）。

基于这些结果，联合治疗时，没有证据表明尼达尼布和吡非尼酮之间存在相关药代动力学药物 – 药物相互作用。

与波生坦联合使用

在专门的药代动力学研究中，在健康志愿者中进行了尼达尼布联合波生坦的研究。受试者接受多次给药的波生坦 125 mg，每日两次，并进入稳态，在这之前和之后接受一剂尼达尼布 150 mg 治疗。尼达尼布的 C_max和 AUC_0-tz的校正的几何平均比（90％置信区间（CI））分别为 103％（86％- 124％）和 99％（91％-107％）（n = 13），这表明尼达尼布与波生坦的联合使用并未改变尼达尼布的药代动力学。

口服激素避孕药合并治疗

在一项专门的药代动力学试验中，SSc-ILD 女性患者在尼达尼布 150 mg，每日两次给药至少 10 天之前和之后接受 30 μg 炔雌醇和 150 μg 左炔诺孕酮复方制剂单次给药。炔雌醇的校正几何均值比（90% 置信区间（Cl））分别为 117%（108%-127%；C_max）和 101%（93%-111%；AUC_0-tz），左炔诺孕酮的分别为 101%（90%-113%；C_max）和 96%（91%-102%；AUC_0-tz）（n = 15），表明联合尼达尼布治疗对炔雌醇和左炔诺孕酮血浆暴露量的影响未达到具有相关性的程度。

临床试验

特发性肺纤维化（IPF）

在两项设计相同的 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）中研究了尼达尼布在 IPF 患者中的临床有效性。临床试验中排除了基线 FVC<正常预计值 50% 或基线一氧化碳弥散量（DLCO，经血红蛋白校正）<正常基线预计值 30% 的患者。以 3:2 的比例随机给予患者本品 150 mg 或安慰剂，每日两次，共 52 周。

主要终点为用力肺活量（FVC）年下降率。关键次要终点为 52 周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分自基线的变化值以及至首次 IPF 急性加重的时间。

FVC 的年下降率

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中 FVC 的年下降率（以 mL 计）显著降低。两项研究的治疗效果一致。单个和汇总的研究结果见表 3。

1）基于随机系数回归模型的估计。

在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对 FVC 年下降率影响的稳健性。

另外，其他肺功能终点例如第 52 周时 FVC 自基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的 FVC 应答者分析中，都观察到了相似的结果。基于对研究 INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的汇总分析，两治疗组中相对于基线的变化随时间的演变见图 1。

FVC 应答者分析

在两项 INPULSIS 试验中，尼达尼布组中 FVC 应答者的比例与安慰剂组相比显著更高。FVC 应答者定义为 FVC 占预计值百分比的绝对降幅不超过 5%（提示 IPF 中死亡风险升高的临界值）。在采用 10% 的保守临界值所进行的分析中观察到了相似的结果，单个和汇总研究结果见表 4。

至疾病进展（FVC 占预计值百分比绝对降幅 ≥ 10% 或死亡）时间

在单独的两项 INPULSIS 试验中，与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者的疾病进展风险的下降均具有统计学意义。在汇总分析中，风险比（HR）是 0.60，表明接受尼达尼布治疗的患者的疾病进展风险与安慰剂相比减少了 40%，见表 5。

第 52 周时 SGRQ 总评分自基线的变化

在第 52 周时对测量与健康相关的生活质量（HRQoL）的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分进行了分析。在 INPULSIS-2 中，与接受尼达尼布 150 mg 每日两次治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者的 SGRQ 总评分自基线的增加更大。尼达尼布组中 HRQoL 的恶化更小；两治疗组间的差异具有统计学显著性（-2.69；95% CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。

在 INPULSIS-1 中，尼达尼布与安慰剂组间第 52 周时 SGRQ 总评分自基线的增加是相当的（治疗组间的差异：-0.05；95%CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在两项 INPULSIS 试验的汇总分析中，尼达尼布组中 SGRQ 总评分从基线至第 52 周的估计平均变化（3.53）与安慰剂组（4.96）相比更小，治疗组间差异为-1.43（95%CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）。总体上，尼达尼布对采用 SGRQ 总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响，表明与安慰剂组相比恶化更慢。

至首次 IPF 急性加重的时间

在 INPULSIS-2 试验中，接受尼达尼布治疗的患者在 52 周期间内首次 IPF 急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低，在 INPULSIS-1 试验中，两治疗组间无差异。在两项 INPULSIS 试验的汇总分析中，在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。单个与汇总的研究结果见表 6。

研究者报告的所有 IPF 急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确证”或“疑似”IPF 急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在 52 周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率，尼达尼布组（1.9% 的患者）小于安慰剂组（5.7% 的患者）。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比（HR）为 0.32（95% CI：0.16，0.65；p = 0.0010）。这表明在所有时间点，和安慰剂组相比，尼达尼布组首次 IPF 急性加重的风险下降具有统计学显著意义。

生存分析

在对 INPULSIS 试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中，尼达尼布组在 52 周内的总死亡率（5.5%）与安慰剂组（7.8%）相比更低。至死亡时间分析结果是风险比（HR）为 0.70（95% CI：0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存终点的结果（例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率）显示了有利于尼达尼布的一致的数值上的差异，见表 7。

来自 2 期试验（TOMORROW）本品 150 mg，每日两次的结果的支持性证据

一项包含了尼达尼布 150 mg 每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性 2 期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点 52 周内 FVC 的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰剂组（-0.190 L/年，N = 83）。两治疗组间的估计差异为 0.131 L/年（95% CI：0.027，0.235）。两治疗组间的差异达到了名义上的统计学显著性（p = 0.0136）。

安慰剂组 52 周时 SGRQ 总评分自基线的估计平均变化为 5.46，表明与健康相关的生活质量恶化，尼达尼布组为-0.66，表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12（95% CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。

尼达尼布组 52 周时出现 IPF 急性加重的患者例数（2.3%，N = 86）与安慰剂组（13.8%，N = 87）相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为 0.16（95% CI：0.04，0.71；p = 0.0054）。

IPF 患者接受本品长期治疗（INPULSIS-ON）

一项开放标签的延长试验纳入了 734 例 IPF 患者，其中部分患者接受本品治疗 5 年以上。在 INPULSIS 试验中完成 52 周治疗期的患者在延长试验 INPULSIS-ON 中接受本品开放标签治疗。在 INPULSIS 和 INPULSIS-ON 试验中接受本品治疗的患者的中位暴露时间为 44.7 个月（范围：11.9-68.3 月），在所有接受治疗的患者中，192 周期间 FVC 的校正年下降率为-135.1（5.8）mL/年，与 INPULSIS 3 期试验中接受本品治疗患者的 FVC 年下降率（-113.6 mL/年）保持一致。INPULSIS-ON 试验中本品的不良事件特征与 INPULSIS 3 期试验相似。

在尼达尼布 150 mg，每日两次基础上联合吡非尼酮的 4 期 INJOURNEY 试验中的其他数据

在一项为期 12 周的探索性、开放标签、随机试验中，研究了尼达尼布和吡非尼酮联合治疗，即在随机分组的 105 名 IPF 患者中，尼达尼布（150 mg，每日两次）和吡非尼酮（剂量滴定至 801 mg 每日三次）联合治疗对比了尼达尼布（150 mg，每日两次）单药治疗。主要终点为：从基线至第 12 周，出现胃肠道不良事件的患者百分比。结果表明胃肠道不良事件常见，且与相应药物的既定安全性特征一致。腹泻，恶心和呕吐为最常见的不良事件，尼达尼布联合吡非尼酮治疗组中分别有 20（37.7%）、22（41.5%）和 15（28.3%）名患者报告这事件，尼达尼布单药治疗组中分别有 16（31.4%）、6（11.8%）和 6（11.8%）名患者报事件。尼达尼布联合吡非尼酮治疗组（N = 48）以及尼达尼布单药治疗组（N = 44）中，第 12 周时 FVC 相比于基线的平均（SE）绝对变化分别为-13.3（17.4） mL 和-40.9（31.4） mL。

具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病

在一项双盲、随机、安慰剂对照 3 期临床试器(INBUILD)中，对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者进行了本品的临床有效性的研究。IPF 患者被排除在试验之外。如果临床诊断为慢性纤维化性间质性肺疾病的患者满足下迷条件。则入组试验：在高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上存在明显的纤维化改变（纤维化范围>10%）并且在临床上出现疾病进展的征象。共 663 例患者按 1：1 的比例随机接受本品 150 mg，每日两次或匹配的安慰剂最少 52 周的治疗（整个试验期间本品治疗的中位暴露时间：17.4 月；整个试验期间本品治疗的平均暴露时间：15.6 月）。根据研究中心阅片人员评估的 HRCT 纤维化类型对随机化进行分层。412 例具有普通型间质肺炎样（UIP 样）纤维化类型的患者以及 251 例 HRCT 上具有其他纤维化类型的患者接受随机分组。在该试验中，定义了 2 个协同主要人群进行分析：所有患者（即总体人群）和 HRCT 上具有 UIP 样纤维化类型的患者。HRCT 上具有其他纤维化类型的患者则构成“补充“人群。

主要终点是 52 周内用力肺活量（FVC）的年下降率（mL）。主要的次要终点是第 52 周时 King 间质性肺疾病简短问卷（K-BILD）总评分自基线的绝对改变、52 周内至首次间质性肺疾病（ILD）急性加重或死亡的时间、以及 52 周内至死亡的时间。

患者的平均（标准差【SD，最小值-最大值】）年龄为 65.8（9.8，27 – 87）岁，平均的 FVC 占预计值的百分比为 69.0%（15.6，42 – 137)。该试验中间质性肺疾病的基础临床诊断的分组分别为过敏性肺炎（26.1%）、自身免疫性间质性肺疾病（25.6%）、特发性非特异性间质性肺炎（18.9%）、未分类的特发性间质性肺炎（17.2%）和其他间质性肺疾病（12.2%）。

FVC 的年下降率

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者在 52 周内 FVC 的年下降率（mL）显著减少了 107.0 mL（表 8），相当于 57.0% 的相对治疗效果。

已在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布在降低 PVC 年下降率方面作用的稳健性，并且在所有预先设定的亚组（例如，性别、年龄组、人种、基线 FVC 占正常预计值的百分比和间质性肺疾病的基础临床诊断的分组）中观察到了一定的结果。

图 3 列出了两个治疗组中 FVC 自基线变化随时间的演变情况。

此外，所观察到第 52 周时校正的 FVC 占正常预计值的百分比自基线的平均绝对变化有利于尼达尼布。尼达尼布组中校正的 FVC 占正常预计值的百分比自基线至第 52 周的平均绝对变化（-2.62%）低于安慰剂组（-5.86%）。治疗组之间校正的平均差异为 3.24（95% Cl：2.09，4.40，名义 p 值<0.0001）。

FVC 应答者分析

尼达尼布组中 FVC 应答者（定义为 FVC 占正常预计值的百分比相对降幅不超过 5% 的患者）的比例高于安慰剂组。在采用 10% 临界值的分析中观察到了类似的结果（表 9）。

至首次间质性肺疾病急性加重或死亡的时间

本品治疗组和安慰剂组中 52 周内出现至少 1 次首次间质性肺疾病急性加重或死亡事件的患者比例分别为 7.8% 和 9.7%。本品治疗组中发生首次间质性肺疾病急性加重或死亡事件的风险在数值上低于安慰剂组：HR = 0.80（95% Cl：0.48，1.34；名义 p 值 = 0.3948）。

当分析整个试验期间的数据时，尼达尼布组中首次间质性肺疾病急性加重或死亡的风险较安慰剂组进一步降低：HR = 0.67（95% CI：0.46，0.98；名义 p 值 = 0.0387），表明接受尼达尼布组治疗患者的首次间质性肺疾病急性加重或死亡的风险较安慰剂组降低了 33%（图 4）。

生存分析

本品治疗组和安慰剂组中 52 周内死亡的患者比例分别为 4.8% 和 5.1%。HR 为 0.78（95% CI：0.47，1.86；名义 p 值 = 0.8544）。

在整个试验期间的数据分析中，本品治疗组中的死亡风险低于安剂组。HR 为 0.78（95% CI：0.50，1.21；名义 p 值 = 02594），表明接受本品治疗患者的死亡风险较安慰剂组降低了 22%。

至疾病进展（FVC 占正常预计值的百分比绝对降幅 ≥ 10%）或死亡的时间

在 INBUILD 试验中，接受本品治疗的患者出现疾病进展（FVC 占正常预计值的百分比绝对降幅 ≥ 10%）或死亡的风险降低。本品治疗组和安慰剂组中 52 周内发生 1 个事件的患者比例分别为 25.6% 和 37.5%。HR 为 0.65（95% CI：0.49，0.85；名义 p 值 = 0.0017）。

在整个试验期间的数据分析中，本品治疗组和安慰剂组中出现疾病进展（FVC 占正常预计值的百分比绝对隆幅 ≥ 10%）或死亡的患者比例分别为 40.4% 和 54.7%。HR 为 0.66（95% Cl：0.53，0.83；p = 0003），表明接受本品治疗的患者出现疾病进展（FVC 占正常预计值的百分比绝对降幅 ≥ 10%）或死亡的风险较安慰剂组降低了 34%。

生活质量

在 INBUTLD 试验中，采用以下指标测量了 52 周时的健康相关生活质量：

• King 间质性肺疾病简短问卷（K-BILD）总分（范围为 0 至 100 分，评分越高表明健康状况越佳）

• 肺纤维化生存（L-PF）症状-呼吸困难维度评分（范围为 0 至 100 分，评分越高表明损伤越大）

• 肺纤维化生存（L-PF）症状-咳嗽维度评分（范围为 0 至 100 分，评分越高表明损伤越大）

第 52 周时，安型剂组和本品治疗组中校正的 K-BILD 总分自基线变化的平均值分别为-0.79 单位和 0.55 单位。治疗组之间的差异为 1.34（95% Cl：-0.31，2.98；名义 p 值 = 0.1115)。第 52 周时，本品治疗组和安慰剂组中校正的 L-PF 症状-呼吸困难维度评分自基线的平均绝对变化分别为 4.28 和 7.81。治疗组之间校正的平均差异为-3.53（95% Cl：-6.14，-0.92；名义 p 值 = 0.0081），结果有利千本品治疗组。第 52 周时，本品治疗组和安慰剂组中校正的 1-PF 症状-咳嗽维度评分自基线绝对改变的平均值为-1.84 和 4.25。治疗组之间校正的平均差异为-6.09（95% Cl：-9.65，-2.53；名义 p 值 = 0.0008），结果有利千本品治疗组。

系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）

在随机、双盲，安慰剂对照的 3 期临床试验（SENSCIS）中，研究了本品在 SSc-ILD 患者中的临床有效件。根据 2013 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的系统性硬化病（SSc）分类标准和既往 12 个月内的胸部高分辨率计算机层扫描（HRCT）结果，患者被诊断为 SSc-ILD。共有 580 名患者以 1：1 的比例随机接受尼达尼布 150 mg 每日两次或匹配的安慰剂至少 52 周，其中 576 名患者接受了治疗。根据抗拓扑异构酶抗体（ATA）状态，对随机化进行分层。个别患者接受盲态试验药物治疗达 100 周（尼达尼布暴露时间的中位数为 15.4 个月；尼达尼布暴露时间的均数为 14.5 个月）。

主要终点是 52 周内用力肺活量（FVC）的年下降率。关键次要终点第 52 周改良版 Rodnan 皮肤评分（mRSS）自基线的绝对改变，以及第 52 周圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分自基线的绝对改变。在总体人群中，75.2% 的患者是女性。平均（标准差【SD，最小值-最大值】）年龄为 54.0（12.2，20-79）岁。总体而言，51.9% 的患者患有弥漫性皮肤型系统性硬化病（dcSSc），48.1% 的患者患有局限性皮肤型系统性硬化病（lcSSc）。首次非雷诺症状至随机入组的平均（SD）时间为 3.49（1.7）年。49.0% 的患者在基线时使用麦考酚酸进行稳定治疗（46.5% 使用吗替麦考酚酯、1.9% 使用麦考酚钠、0.5% 使用麦考酚酸）。在基线时合并使用或不使用麦考酚酸的患者的安全性特征具有可比性。

FVC 的年下降率

与接受安慰剂的患者相比，接受本品治疗的患者在 52 周内 FVC 的年下降率（以 mL 计）显著减少了 41.0 mL （表 10），其相对治疗效果为 43.8%。

第 52 周的改良版 Rodnan 皮肤评分（mRSS）自基线的改变

第 52 周 mRSS 自基线绝对改变的平均值在尼达尼布组（-2.17（95%Cl：-2.69，-1.65））和安慰剂组（-1.96（95%Cl：-2.48，-1.45））之间具有可比性。治疗组之间平均差异为-0.21（95%Cl：-0.94，0.53；p = 0.5785）。

第 52 周的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分自基线的改变

第 52 周 SGRQ 总分自基线绝对改变的平均值在尼达尼布组（0.81（95%CI：-0.92，2.55））和安慰剂组（-0.88（95%CI：-2.58，0.82））之间具有可比性，治疗组之间平均差异为 1.69（95% CI：-0.73，4.12；p = 0.1711）。

生存分析

整个试验期间的死亡率在尼达尼布组（N = 10；3.5%）和安慰剂组（N = 9；3.1%）之间具有可比性。对整个试验期间的至死亡的时间的分析所得出的 HR 为 1.16（95% CI：0.47，2.84；p = 0.7535）。

对 QT 间期的影响

在肾细胞癌患者中实施的专项研究中，记录了 QT/QTc 间期的测量值。在该研究中，单次口服尼达尼布 200 mg 和多次口服尼达尼布 200 mg，每日两次，共 15 元，均未延长 QTcF 间期。

毒理研究

遗传毒性

尼达尼布 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予尼达尼布 100 mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量 MRHD 下 AUC 的 3 倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在 20 mg/kg/天剂量下（暴露量相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 1 倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布 2.5 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（暴露量分别为<MRHD 剂量下 AUC 和相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 5 倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系统和骨骼畸形。畸形主要表现为大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或不对称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或单侧骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口给予尼达尼布 60 mg/kg/天（暴露量相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 15 倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增加（雌性对比雄性约为 71% 对比 29%）。大鼠经口给予尼达尼布 10 mg/kg/天（母体暴露量<MRHD 剂量下 AUC）可降低新生仔鼠产后 4 天内的存活率。约 ≤ 0.5% 给药剂量的尼达尼布和其代谢产物可泌入大鼠乳汁。

致癌性

在 2 年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布 10 mg/kg/天和 30 mg/kg/天（暴露量分别为<MRHD 剂量下 AUC 和相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 4 倍）未见致癌性。