枢瑞（枸橼酸托瑞米芬片）

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Toremifene Citrate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2006年10月26日|修改日期：2020年12月1日

警示语：预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用本品、对本品过敏者禁用

成份

本品的主要成分为枸橼酸托瑞米芬。

化学名称：2-{p-[(Z)-4-氯-1,2 二苯基-1-丁烯基]苯氧基}- N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐。

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₈CINO•C₆H₈O₇

分子量：598.10

规格

60 mg（以托瑞米芬计）

适应症

绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。

用法用量

推荐剂量为每日 1 次，每次 60 mg（1 片），肾功能损害者无须调整剂量，肝功能损伤患者慎用本品。

禁忌

预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭的患者禁止长期服用本品。

已知对本品过敏者禁用。

注意事项

1. 骨转移患者在治疗开始时可能出现高钙血钙，对此类患者需密切监测；

2. 有严重的血栓栓塞史患者一般不服用本品进行治疗；

3. 目前临床上尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或心衰竭患者；

4. 对非代偿性心功能不全或严重心绞痛患者服用本品后需密切监测。

5. 治疗前应严格检查是否已预先患有子宫内膜异常。之后最少每年进行一次妇科检查。附加子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，或肥胖高体重指数（>30）患者，或有用雌激素替代治疗史的患者应严密监测（参见不良反应）。

6. 运动员慎用。

药理作用

本品为他莫昔芬衍生物。可与雌激素受体结合，产生雌激素样作用、抗雌激素作用或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别、靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。

绝经后乳癌患者应用枸橼酸托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。

枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合，阻止雌激素诱导的癌细胞 DNA 的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用，还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。

药代动力学

吸收：本品口服给药后吸收迅速，药后 3 小时左右（2-5 小时）血清浓度达峰。食物对本品的吸收程度无影响，但使血药浓度达峰时间延迟 1.5-2 小时。本品的分布半衰期平均为 4 小时（2-12 小时）、消除半衰期平均为 5 天（2-10 天）。每日口服本品 11-680 mg 时的血清动力学呈线性，如服用本品 60 mg/天，达稳态时的平均浓度为 0.9 μg/mL（0.6-1.3 μg/mL）。

代谢：本品可经细胞色素 P450 依赖的多功能肝氧化酶在人体中广泛代谢，主要代谢途径为 N-去甲基，主要通过 CYP3A 形成 N-去甲基代谢物，本品在人血清中的主要代谢物 N-去甲基代谢物的平均半衰期为 11 天（4-20 天），它达稳态时的浓度约为原形药的 2 倍，在人血清检测到的其他代谢物有脱氨基羟化代谢物、4-羟化代谢物和 N，N-去甲基代谢物。

排泄：本品主要以代谢物的形式经粪便消除，可观察到肝肠循环，约 10% 的剂量以代谢物的形式经尿排泄。

血清蛋白结合率：本品主要与白蛋白结合，血清蛋白结合率>99.5%，N-去甲基代谢物的蛋白结合率>99.9%。

特殊人群药动学：肾功能损伤患者服用本品后的药动学与健康受试者无显著差异；肝功能活化患者排泄显著增加，而肝功能损伤患者排泄降低。

毒理研究

本品的急性毒性低，小鼠和大鼠的 LD₅₀超过 2000 mg/kg。重复的毒性研究表明引起大鼠死亡的原因是胃扩张。在急性和慢性的毒性研究中，大多数的发现是与枸橼酸托瑞米芬的激素样作用有关，而其它的发现无毒理学意义。枸橼酸托瑞米芬在大鼠身上未表现出任何致基因毒性，也未发现致癌作用。而雌激素可诱发小鼠卵巢和睾丸肿瘤，以及骨肥大和骨肉瘤。枸橼酸托瑞米芬在小鼠具有动物种类特殊的雌激素样作用并且引起同样的肿瘤。这些发现对枸橼酸托瑞米芬应用在人的安全性意义不大，因为枸橼酸托瑞米芬在人主要作用是抗雌激素。