瑞沁（脯氨酸恒格列净片）

药品说明书8个月前发布面具

413 0 0

Henagliflozin Proline Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年12月31日|修改日期：2023年1月29日

成份

本品活性成份为脯氨酸恒格列净。

化学名称：1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖 L-脯氨酸一水复合物

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₄ClFO₇·C₅H₉NO₂·H₂O

分子量：588.02

规格

按 C₂₂H₂₄ClFO₇计：5 mg；10 mg

适应症

本品适用于改善成人2 型糖尿病患者的血糖控制。

单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双弧联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

用药限制：

本品不适用于1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

用法用量

推荐剂量

推荐起始剂量为 5 mg，每日一次，建议晨服，不受进食限制。对于需要加强血糖控制且耐受 5 mg 每日一次的患者，本品剂量可增加至 10 mg 每日一次。

对血容量不足的患者，建议开始使用本品前先纠正这种情况（参见【注意事项】）。

肾功能不全

开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。

预估肾小球滤过率（eGFR）高于或等于 30 mL/min/1.73m²的患者不需要调整剂量。

尚未在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m²的患者中开展临床研究，eGFR 低于 30 mL/min/1.73m²的患者不推荐使用本品。

肝功能不全

开始使用本品前建议评估肝功能，之后应定期评估。

轻度肝功能不全（Child-PughA 级）的患者不需要调整剂量。

中度与重度肝功能不全（Child-PughB 级与 C 级）患者本品的暴露量增加，本品的推荐剂量应降低至 5 mg，每日一次，并应谨慎加量（参见【药代动力学】）。

禁忌

1. 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

2. 重度肾损害、终末期肾病或需要透析的患者禁用（参见【注意事项】）。

注意事项

血容量不足

使用本品后可能发生与血容量不足相关的不良反应（参见【不良反应】），如症状性低血压等，尤其是老年人、肾功能不全、收缩压较低和接受利尿剂的患者。开始使用本品前，应评估血容量情况，如有血容量不足，应纠正血容量状态。开始本品治疗后，应监测血容量不足的体征和症状（如低血压、体位性头晕、直立性低血压、脱水），如遇预期可发生血容量不足的临床情况，应增加监测并及时纠正。

酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病，其体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂同类药物上市后监测发现，使用该类药物治疗的糖尿病患者中，已有酮症酸中毒报告，并报告了酮症酸中毒致死事件，因此在使用本品过程中，应特别关注酮症酸中毒风险。

开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素分泌不足（如胰腺炎或胰腺手术史等）、胰岛素剂量降低、热量限制（如急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少等）和酗酒。

接受本品治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于 13.9 mmol/L，本品相关酮症酸中毒也可能存在。在接受本品治疗的患者中，若发生己知易导致酮症酸中毒的临床情况（如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品并对患者进行评估，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和碳水化合物的补充。

急性肾损伤及肾功能损害

本品临床试验中未报告急性肾损伤的不良反应。SGLT2 抑制剂同类药物上市后报告显示，有患者发生急性肾损伤，有些患者需要住院及透析。在开始使用本品之前，应考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素，包括但不限于低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药（如利尿剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、非甾体抗炎药[NSAID]）。若发生进食减少（如急性疾病或禁食）或体液丢失（如胃肠道疾病或高温暴晒）等情况，应考虑暂时停用本品，并监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如果出现急性肾损伤，立即停用本品，并釆取相应治疗。

本品使用的早期阶段可能会使血肌酐升高、eGFR 下降（参见【不良反应】），在低血容量患者中可能更容易出现。开始使用本品前应评估肾功能状态，之后应定期监测（如每 6 个月）。eGFR 持续小于 30 mL/min/1.73m²时，不建议使用本品（参见【用法用量】）。

尿路感染

SGLT2 抑制剂可能增加尿路感染风险。本品临床试验中，尿路感染的不良反应发生率与安慰剂相比未见明显增加（参见【不良反应】）。SGLT2 抑制剂同类药物上市后监测中，已有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。如有指征，应评价患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗。

下肢截肢

在使用其它 SGET2 抑制剂进行的临床研究中已经观察到下肢截肢风险上升（主要为脚趾及足中部）。目前尚不清楚这是否构成 SGET2 抑制剂这一类药物的类效应。

本品临床试验未发现下肢截肢相关不良事件，开始本品治疗之前，考虑患者病史中可能存在诱发截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神经病变与糖尿病足溃疡病史。建议患者进行常规预防性足部护理。监测正在接受本品治疗的患者是否出现下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或压痛，累及下肢的疮口或溃疡，如果出现这些并发症，则立即停用本品。

会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

上市后监测中发现，在使用其他 SGET2 抑制剂的糖尿病患者中出现了会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）的报道。福尼尔坏疽是一种罕见但是严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急的外科手术。男女患者均有报道。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。

本品临床试验未发现会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）相关不良反应。当接受本品治疗患者的生殖器或者会阴区岀现疼痛或压痛、红斑或肿胀并伴有发烧或不适时，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。若疑似为坏死性筋膜炎，应立刻开始使用广谱抗生素，必要时进行手术清创，停止服用本品，密切监测血糖水平，并釆用适当的血糖控制替代疗法。

生殖器感染

本品可增加生殖器感染风险（参见【不良反应】）。有生殖器感染史的患者更可能出现生殖器感染复发。根据需要进行监测和治疗。

尿糖试验阳性

SGLT2 抑制剂可以增加尿糖排泄，并将导致尿糖试验阳性。不建议接受本品治疗的患者通过尿糖试验监测血糖控制情况。建议使用其他方法监测血糖。

心血管影响

尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

药理作用

SGLT2 表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸恒格列净是一种 SGET2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。

药代动力学

本品在健康受试者和 2 型糖尿病受试者中进行的药代动力学研究表明，2 型糖尿病受试者中恒格列净的药动学参数和健康受试者一致。

吸收

空腹状态下，2 型糖尿病受试者口服本品后，血浆药物峰浓度（C_max）在 1.0-2.0 h 达到。在治疗剂量范围内，恒格列净 C_max和 AUC 随剂量增加成正比增加。服药时同时食用高脂饮食，与空腹状态相比，恒格列净 C_max降低 36.4%，AUC 降低 19.4%。上述变化不被认为具有临床意义。本品不受进食限制。

分布

恒格列净与人血浆蛋白结合率约为 94.5-95.9%。

代谢

恒格列净在人体主要经 UGT 酶（UGT2B4/7、UGT1A9、UGT1A3、UGT1A6）代谢；CYP 酶介导的代谢是作用较弱的清除途径。恒格列净代谢广泛，血浆中主要形成 3 个失活的葡萄糖醛酸结合型代谢产物 SHR141234（2-O-β-葡萄糖醛酸结合物）、SHR141235（6-O-β-葡萄糖醛酸结合物）和 SHR141236（3-O-β-葡萄糖醛酸结合物）。

排泄

口服给药后，消除半衰期为 9.1-14.0 小时，恒格列净主要通过葡萄糖醛酸化形成代谢产物（SHR141234、SHR141235 和 SHR141236）再通过尿液排出；未被吸收或代谢的原形药物以及由 II 相结合产物在胃肠道分解形成的原形药物主要通过粪便排出。尿中原形药物累积排泄率仅 1.9%，代谢物 SHR141236 为 16.6%，SHR141234 为 9.1%，SHR141235 为 2.5%，原形与 3 个代谢物在尿中的累积排泄率之和为 30.1%；粪便中以原形排泄为主，累积排泄率为 50.0%。尿和粪便中原形和代谢物的总累积排泄率为 80.1%。

特殊人群

肝功能不全患者

受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，相较于肝功能正常组，轻度肝功能不全受试者（Child-PughA）恒格列净的 C_max增加了约 23.42%，AUC_0-t增加了约 35.16%，AUC_0-∞增加了约 34.87%；相较于肝功能正常组，中度和重度肝功能不全受试者（Child-PughB 和 C）恒格列净的 C_max分别增加了约 28.78% 和 40.55%，AUC_0-t分别增加了约 97.26% 和 100.74%，AUC_0-∞分别增加了约 96.96% 和 102.21%。

此外，受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，中度和重度肝功能不全组 0-24 小时平均累积尿糖排泄量是肝功能正常组的 2-3 倍。中度与重度肝功能不全患者服用本品时推荐使用低剂量（见【用法用量】）。

肾功能不全患者

受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，恒格列净在轻度和中度肾功能不全受试者（根据 eGFR 确定）体内的暴露水平与肾功能正常受试者相比，无明显差异。未开展重度、终末期肾功能不全方面的研究。此外，受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，正常、轻度和中度肾功能不全受试者的 0-24 小时平均累积尿糖排泄量曲线及平均尿糖排泄速率曲线基本处于同一水平，肾功能不全患者中的剂量选择参见【用法用量】。

年龄、体重、性别对药代动力学的影响

根据对 351 例受试者的数据进行的群体药代动力学分析，年龄、体重对本品的药代动力学有一定影响，但改变均不明显，不需要进行剂量调整（参见【老年用药】）。

临床试验

本品开展了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性临床试验。与安慰剂相比，使用本品治疗的 2 型糖尿病受试者的 HbA_1c出现了具有临床和统计学意义的改善。

单药治疗

本品单药治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心期及 28 周延伸期。该试验共随机入组单纯饮食运动血糖控制不佳的受试者 468 例，在 24 周核心期分别接受本品 5 mg、10 mg 或安慰剂每日一次口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原本品 5 mg、10 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者随机分组接受本品 5 mg 或 10 mg 治疗。

第 24 周核心期结束时，与安慰剂组相比，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组的 HbA_1c相对于基线降低 0.82% 和 0.84%（P 值均<0.0001，具有统计学意义），空腹血浆葡萄糖、餐后 2 h 血糖降低的点值较对照高、HbA_1c<7.0% 的达标比例的点值较对照高、收缩压和空腹体重改善的点值较对照高（参见表 3）。

在延伸期，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组降低 HbA_1c的疗效延续至第 52 周；核心期使用安慰剂的受试者改用本品（5 mg 或 10 mg）治疗 28 周后，HbA_1c明显下降（参见图 3）。

与二甲双胍联合治疗

本品与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心期及 28 周延伸期。该试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg/日超过 8 周）单药治疗控制不佳的受试者 495 例，在 24 周核心期分别接受本品 5 mg、10 mg 或安慰剂每日一次联合二甲双胍口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原本品 5 mg、10 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者随机分组接受本品 5 mg 或 10 mg 治疗。

第 24 周核心期结束时，与安慰剂组相比，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组的 HbA_1c相对于基线下降 0.72% 和 0.77%（P 值均<0.0001，具有统计学意义），空腹血浆葡萄糖、餐后 2 h 血糖降低的点值较对照高、HbA_1c<7.0% 的达标比例的点值较对照高、收缩压和空腹体重改善的点值较对照高（参见表 4）。

在延伸期，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组降低 HbA_1c的疗效延续至第 52 周；核心期使用安慰剂的受试者改用本品（5 mg 或 10 mg）治疗 28 周后，HbA_1c明显下降（参见图 4）。

毒理研究

遗传毒性

脯氨酸恒格列净的 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予脯氨酸恒格列净剂量达 120 mg/kg/天，对大鼠的生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予脯氨酸恒格列净 3、20、120 mg/kg/天（按 AUC 计，最高剂量下的暴露量超过 2 型糖尿病患者 10 mg/天时暴露量的 130 倍），兔经口给予 20、60 和 180 mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天时暴露量的 36.6、148.5、541.1 倍），未见胚胎-胎仔毒性。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予脯氨酸恒格列净 3、10 和 45 mg/kg/天，对母体和子代的 NOAEL 值均为 45 mg/kg/天（按 AUC 计，最高剂量下母体暴露量相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天时暴露量的 102.0 倍）。脯氨酸恒格列净可通过胎盘，母鼠血药浓度约为胎仔血药浓度的 4.25 倍，可分泌至乳汁，乳汁中药物浓度可达母鼠血浆水平的约 1.45 倍。

致癌性

Tg rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予脯氨酸恒格列净 7.5、30、100 mg/kg/天，在 ≤ 100 mg/kg 剂量下对 TgrasH2 转基因小鼠无致癌性，该剂量下的暴露量（按 AUC 计）相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量时暴露量的 160.8 倍（雌）和 146.7 倍（雄）。

大鼠连续 104 周经口给予脯氨酸恒格列净 5、15/10、50/20 mg/kg/天，剂量 ≤ 50/20 mg/kg（按 AUC 计，相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量时暴露量的 49.7 倍）时，对雌性大鼠无致癌性；剂量 ≤ 15/10 mg/kg（按 AUC 计，相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量时暴露量的 13.1 倍）时，对雄性大鼠无致癌性；在 50/20 mg/kg/天剂量下，雄性大鼠睾丸间质细胞瘤合并间质细胞增生的发生率显著升高。睾丸病变的发生与大鼠的高敏感性相关，因此与人群罹患风险相关性不大。