依诺肝素钠注射液（东营天东）

Enoxaparin Sodium Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年11月29日|修改日期：2017年11月29日

成份

化学名称：依诺肝素钠，系低分子肝素钠的一种。本品系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获取的硫酸氨基葡聚糖片断的钠盐。

其中 n = 1～21；R = H 原子或 SO₃Na 基团；R₁＝H 原子或 SO₃Na 基团，或 COCH₃基团；R₂＝H 原子而 R₃＝CO₂Na 基团，或者 R₂＝CO₂Na 基团而 R₃＝H 原子。

分子量：平均分子量介于 3500-5500 道尔顿之间。

规格

400μL:4000AxaU；

适应症

4000AxaIU注射液：

·预防静脉血栓栓塞性疾 (预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。

6000AxaIU注射液：

• 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。

• 治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死，与阿司匹林合用。

• 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。

• 治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死，与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用。

用法用量

1 mg(0.01 ml)低分子肝素产生相当于 100I.U.抗Ⅹa 活性(100AxaIU)。

预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药；对于 ST 段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。

禁止肌内注射。

皮下用药须知：

预装药液注射器可供直接使用。在注射之前勿将注射器内气泡排出。应于患者平躺后进行注射。应于左右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。

只用于治疗 ST 段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术：

通过静脉通路给予依诺肝素，不能与其他药物混合或同时注射。为避免依诺肝素与其他药物混合，应在给予依诺肝素的前后，使用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗静脉通路以清除其他药物。依诺肝素和 0.9% 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液合用是安全的。

·初始 3000AxaIU 的静脉给药

对于初始 3000AxaIU 的静脉给药，用预填充的依诺肝素，注射器内保留 3000AxaIU(0.3 ml)，排出多余的液体。可将 3000AxaIU 的剂量直接注射入静脉血管内。

·冠脉血管成形术的额外静脉负荷剂量：

如果最后一次皮下给药在囊球扩张前 8 小时以上，冠脉血管成形术患者需要额外的 30AxaIU/kg 静脉给药。为了确保该小注射量的准确性，推荐稀释药物至 300AxaIU/ml。为了得到 300AxaIU 的溶液，使用 6000AxaIU 的预填充依诺肝素钠注射液，推荐使用 50 ml 输液袋[使用例如生理盐水(0.9%)或 5% 葡萄糖溶液]进行如下操作：

用注射器从输液袋中取出 30 ml 溶液弃除。注入全部 6000AxaIU 依诺肝素钠预填充注射液到剩余 20 ml 溶液的输液袋中。轻轻混合输液袋中药物。用注射器吸取所需的稀释液用于静脉注射。稀释完全后，根据如下公式计算[稀释体积 ml = 患者体重 kg*0.1]或用下表得出所需注射液的体积。推荐在使用前制备稀释液。

在稀释完成后静脉给药注射体积

一般建议

由于肝素有诱导血小板减少症(HIT)的风险，因此治疗期间需常规监测血小板计数。

• 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病

当患者有中度血栓形成危险时(如腹部手术)，本品推荐剂量为 2000 AxaIU(0.2 ml) 或 4000 AxaIU(0.4 ml),每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前 2 小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时(如矫形外科手术)，本品推荐剂量为术前 12 小时开始给药，每日一次皮下注射 4000 AxaIU(0.4 ml)。

在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。

依诺肝素治疗一般应持续 7 至 10 天。某些患者适合更长的治疗周期,若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，连续 3 周，每日一次给药 4000AxaIU 是有益的。

• 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病

依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药 4000 AxaIU(0.4 ml)。依诺肝素治疗最短应为 6 天，直至患者不需卧床为止，最长为 14 天。

•治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重

任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。

用法和剂量：

依诺肝素可用于皮下每日一次注射 150 AxaIU/kg 或每日两次 100 AxaIU/kg。当患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药 100 AxaIU/kg。

在体重高于 100 kg 或低于 40 kg 的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于 100 kg 的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于 40 kg 的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。

深静脉血栓治疗期间：

除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过 10 天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的(见 4.4 部分使用注意事项：血小板监测)。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。

•用于血液透析中，防止体外循环中的血栓形成：

本品推荐剂量为 100AxaIU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予低分子肝素。通常 4 小时透析期间给药一次即可；但当透析装置出现丝状体纤维蛋白时，应再给予 50 至 100AxaIU/kg 的剂量。

•治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死：

每 12 小时按 100AxaIU/kg 剂量皮下注射本品一次。推荐疗程为 2 至 8 天，至临床症状稳定。应与阿司匹林同用(口服 100 至 325 mg，每日一次。)

•与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用，治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死：

在初始静脉注射给予 3000AxaIU 后的 15 分钟内皮下给药 100AxaIU/kg，随后每隔 12 小时皮下注射一次 100AxaIU/kg(最初两次皮下注射剂量最大为 10000AxaIU)。

首次依诺肝素应在溶栓治疗前 15 分钟至溶栓治疗(无论是否有纤维蛋白特异性)后 30 分钟之间给予。

推荐疗程为 8 天，或使用至出院(未到 8 天)。

合并用药：应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为每日口服 75 至 325 mg，至少 30 天，除非有其他指征。

行冠脉血管成形术患者：

如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到 8 小时，则不需再次给药。

如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前 8 小时以上，则需静脉给予 30AxaIU/kg 剂量的依诺肝素。为了提高给药剂量的准确性，推荐将药物稀释到 300AxaIU/ml(见只用于治疗ST 段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述)。

75 岁或以上的患者，在治疗 ST 段抬高型急性心肌梗死时不应给予静脉负荷剂量注射。应给予每隔 12 小时皮下注射 75AxaIU/kg 剂量(最初两次注射最大剂量为 7500AxaIU 剂量)。

·肾衰患者：肾衰患者用于预防目的给药时无需调整剂量。用于治疗时应调整剂量并测定抗Ⅹa 因子活性。

·体重低于 40 kg 和高于 100 kg 的患者：应根据临床监测情况相应调整剂量。

禁忌

下列情况禁用本品：

– 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏

– 出血或严重的凝血障碍相关的出血(与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外)

– 有严重的Ⅱ型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致(以往有血小板计数明显下降)

– 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤

– 临床显著活动性出血

– 脑出血

– 由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者(测量体重，按 Cockcroft 公式，肌酐清除率约 30 ml/min )。

对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。

– 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。

本品不推荐用于下列情况：

– 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。

如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生 72 小时内注射依诺肝素。

无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。

– 轻到中度肾功能损害(肌酐清除率在 30-60 ml/min)

– 难以控制的动脉高压

– 急性感染性心内膜炎(一些栓塞性心脏疾病除外)

另外，本品在与药物合用时需谨慎。

有任何疑问请咨询医师或药师。

注意事项

用药注意事项

在下述情况中应小心使用本品：止血障碍、肝肾功能不全患者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤史，近期出血性脑卒中，难以控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变；近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉。与所有抗凝药合用时，将发生出血(见不良反应)。如果发生出血，应立即查明出血原因并给予适当干预。

• 在老年患者特别是 ≥ 80 岁的患者，未发现预防剂量的低分子肝素引起出血事件增加，而治疗剂量时则可引起出血并发症。建议密切观察。

• 肾功能不全患者：

在应用低分子肝素治疗前，需评估肾功能，特别是 75 岁及以上老年人，主要利用 Cockcroft 公式以及近期测定的体重确定肌酐清除率(Clcr)评估。

男性患者：Clcr = (140-年龄) × 体重/(0.814 × 血清肌酐)，此处年龄单位为“岁”，体重为 kg，血清肌酐为µmol/l.对于女性患者，需将此公式结果乘以 0.85。当血清肌酐单位为 mg/ml 时，此数值需乘以 8.8。

在肾功能损害的患者，用低分子肝素的暴露量增加导致出血危险性增大，所以在严重肾功能不全患者(肌酐清除率约为 30 ml/min)需调整用药剂量，推荐剂量：预防：每日一次 2000 AxaIU；治疗剂量：每日一次 100 AxaIU/kg。

中度及轻度肾功能不全患者，建议治疗时严密监测。

• 肝功能不全患者：应给予特别注意。

• 低体重患者(女性 ＜ 45 kg，男性 ＜ 57 kg)应用预防剂量的低分子肝素时的暴露量增加，导致出血危险性增大，应严密监测。

• 实验室检查

– 血小板监测

肝素诱导的血小板减少症(HIT)

治疗期间存在出现严重的，有时为血栓性，肝素诱导的血小板减少症(主要报道为普通肝素，低分子量肝素较少见)的风险，此主要为免疫源性，称为Ⅱ型 HIT。

由于存在血小板减少风险，无论因何适应症使用或使用何种剂量，都应进行血小板计数监测。需在给药前或初始治疗后 24 小时内进行血小板计数，并在治疗期间一周监测两次。

当血小板计数小于 100000/mm³和/或在两次连续计数间血小板下降达 30%-50%，则应怀疑为肝素诱导的血小板减少症。肝素诱导的血小板减少症主要发生在肝素治疗 5-21 天(约在治疗 10 天后为发生高峰期)。

如果既往有肝素诱导的血小板减少症病史，则可能会较早发生，也有在治疗 21 天后发生的少数报道。因此开始治疗前，需详细系统地询问患者相关病史。而且，当再次使用肝素时，复发血小板减少症的风险可能持续几年甚至长期。

在所有病例中，肝素诱导的血小板减少症的发生是一个紧急情况，需要专家的建议。

血小板计数明显的下降(基线值的 30%-50%)是一个警告，即使之前血小板计数达到临界水平。如果观察到血小板计数的下降，则需对所有病例进行检查：

1)立即证实血小板计数，

2)如果证实血小板数下降，甚至血小板下降有所增加，在没有其他明确原因存在时，应中止肝素治疗。

为了在体外进行血小板聚集率检测以及免疫检查，利用柠檬酸盐试管采集样本。但是，在此情况下，立即采取的措施并不是基于体外血小板聚集率或免疫检查结果，因为只有一些特殊实验室才能常规做这些检查，而且最理想也是在几小时后取得结果。然而，这些检查对于辅助诊断并发症是必需的,因为如果继续肝素治疗,血栓风险会很高。

3)预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症。

如果继续抗凝治疗是必须的，则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物，如达那肝素钠水蛭素，但无论治疗还是预防的剂量均需个体化。

– 肝素替换为口服抗凝药

临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测。

由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期，因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗，目的是在两次连续检查期间，国际标准化比值(INR)值保持在预期的治疗范围。

– 抗Ⅹa 因子活性的监测

由于很多临床研究显示，根据体重调整低分子肝素剂量，其疗效在实验室并没有特别的监测，用于低分子肝素治疗有效性评价的实验室检查尚未建立。但是，实验室检查，如抗Ⅹa 因子活性的监测，也许在某些临床存在用药过量危险时，对于出血风险的管理有一定的作用。

这些情况主要发生在低分子肝素用于治疗时以下患者的给药：

1)轻到中度的肾功能衰竭患者(按 Cockroft 公式计算，肌酐清除率约 30 ml/min 到 60 ml/min)。由于低分子肝素不同于普通肝素，主要是通过肾脏清除，任何肾功能衰竭疾病均能导致相对用药过量(【禁忌症】)；

2)体重过高或过低(消瘦甚至恶病质，肥胖)；

3)不明原因的出血。

相反，如果低分子肝素治疗遵循治疗建议(特别是治疗疗程)，在预防性用药或血液透析时可不推荐实验室监测。

为确定重复给药后可能存在的肝素累积效应，建议如果可以，在血药浓度高峰采集血样(根据收集的数据)例如每天两次皮下注射时，在第三次注射后约 4 小时采集。

通过重复Ⅹa 因子活性以确定血肝素水平，如每隔 2 到 3 天检查一次,需根据个别情况和前次测定结果，可能需考虑调整低分子肝素剂量。

每种低分子肝素以及每种给药方式不同其抗Ⅹa 因子活性不同。

根据收集的数据，在依诺肝素 100AxaIU/kg 每天两次注射的第 7 次注射后 4 小时,测定平均值(±标准差)为 1.20±0.17AXaIU/ml。

在临床实验期间的抗Ⅹa-活性测定的平均值是利用荧光法测定(酰胺分解法)测定的。

– 活化部分凝血活酶时间(aPTT)

一些低分子肝素中度增加 aPTT，由于未建立临床相关性，采用该检测进行治疗效果监测是没有意义的。

以下情况需进行治疗监测：

1)肝功能不全

2)胃肠道溃疡史或任何其它器官可能出血的损伤，

3)脉络视网膜血管疾病

4)大脑或脊髓手术后

5)腰椎穿刺：主要是考虑可能有脊髓出血风险，因此尽可能延期

6)与影响凝血的药物合用(见【药物相互作用】)

在所有病例中，都应严格遵守医嘱

特殊警告:

禁止肌内给药

远离儿童放置

由于生产过程、分子量、抗Ⅹa 活性及剂量等不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。

应特别注意并遵守相应产品的使用方法。当有肝素诱导的血小板减少症病史的患者使用本品时，应特别小心。

• 出血风险

必须遵循推荐用药方法(治疗剂量和治疗疗程)。未完全遵循这些建议将有可能导致出血，特别是在具有高风险的患者中(老年人，伴肾功能衰竭患者，等)。

曾有报道以下的严重出血事件：

-老年受试者，特别是存在由于年龄相关的肾功能损伤。

-肾功能衰竭患者

-体重低于 40 kg。

-治疗时间超过了推荐的平均 10 天疗程。

-没有遵循推荐的用药方法(特别是治疗时期及在治疗时没有根据体重进行剂量调整)

-与增加出血风险的药物合并用药(见【药物相互作用】)

需对老年患者和(或)合并有肾功能衰竭患者以及治疗期延长超过 10 天的患者进行严密监测。

检测药物蓄积时，需在某些情况下测定抗Ⅹa 活性。

• 肝素诱导的血小板减少症风险(HIT)：

应用低分子肝素治疗(治疗剂量或预防剂量)患者出现以下血栓并发症时：

-所治疗的血栓加重

-静脉炎

-肺栓塞

-下肢急性缺血

-或心肌梗死或缺血性脑卒中

应怀疑出现肝素诱导的血小板减少症并紧急检查血小板计数

• 蛛网膜下腔/硬膜外麻醉:

与其它抗凝剂相同，在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉中，同时使用低分子肝素，有椎管内血肿导致长期或永久性瘫痪的报导。当使用本品剂量低于每日一次 4000AxaIU 时，以上事件非常罕见。当术后保留硬膜外导管时，可能增大出现上述症状的危险。须进行神经学监测。外伤或反复穿刺也可增加以上事件的发生。应于使用低分子肝素每日剂量低于 4000IU，10-12 小时后或较高剂量(100AxaIU/kg 每日两次或 150AxaIU/kg 每日一次)，24 小时后拔除导管。

应于导管拔除 2 小时后再次给药。应加强警惕并进行神经学监测。如紧急诊断为神经性血肿，治疗应包括脊髓减压。

• 心脏瓣膜修复手术

在此类患者中没有足够的使用低分子肝素预防血栓形成的安全性及有效性研究资料。在此类患者中，不建议使用本品。

• 冠脉血管成形术

在不稳定心绞痛，非 Q 波型心肌梗死以及 ST 段抬高的急性心肌梗死患者，在冠脉血管成形术期间为了将出血风险降到最低，应严格遵循推荐的依诺肝素注射液给药间隔。在冠脉血管成形术后血管穿刺部位的止血是非常重要的。如果使用了封堵器，可立即拔除鞘管。如果是人工压迫止血法，则需在最后一次皮下或静脉注射依诺肝素后 6 小时后拔除鞘管。如果持续进行依诺肝素治疗，则下一次给药应在鞘管拔除 6 至 8 小时以后。需观察穿刺部位有无出血和血肿迹象。

须在医师指导下使用本品

未向医师咨询不可擅自停药

药理作用

本品为具有高抗Ⅹa(100I.U./mg)活性和较低抗Ⅱa 或抗凝血酶(28I.U./mg 左右)活性的低分子肝素。在不同适应症所需的剂量下，本品并不延长出血时间。在预防剂量时，本品对 APTT 没有明显改变。既不影响血小板聚集，也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。

药代动力学

药代动力学的参数源于对血浆中抗Ⅹa 因子活性的研究。

生物利用度：皮下注射本品可迅速并完全被吸收，本品的生物利用度接近 95%。

分布：皮下注射本品 3 小时之后达最大血药浓度，抗Ⅹa 活性存在于血管内。

生物转化：本品主要在肝脏代谢。

消除：使用 4000AxaIU(0.4 ml)本品时其抗Ⅹa 因子活性的半衰期约为 4.4 小时。使用 6000AxaIU(0.6 ml)或 8000AxaIU(0.8 ml)本品时约为 4 小时。在老年患者中消除半衰期略延长。

排泄：本品经尿排出。

上市许可持有人

东营天东制药有限公司

生产企业

东营天东制药有限公司