达格列净片（芙泽）

药品说明书9个月前发布中医技术传承者

420 0 0

Dapagliflozin Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年10月26日|修改日期：2022年2月22日

成份

活性成份：达格列净

化学名称：(1 S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2 S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₅ClO₆•C₃H₈O₂•H₂O

分子量：502.98；408.87（达格列净）

规格

（1）5 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）（2）10 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）

适应症

1. 用于2 型糖尿病成人患者：

单药治疗

可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

联合治疗

当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

2. 用于心力衰竭成人患者：

用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHA II-IV 级），降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。

3. 重要的使用限制

本品不适用于治疗1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

用法用量

开始本品治疗前

在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估（参见注意事项）。

对于血容量不足的患者，应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况（参见注意事项和老年用药）。

2 型糖尿病

推荐起始剂量为 5 mg，每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受 5 mg 每日一次的患者，剂量可增加至 10 mg 每日一次。

心力衰竭

本品推荐剂量为 10 mg，口服，每日一次。

肾功能不全患者

肝功能受损患者

对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险（参见药代动力学）。

禁忌

对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿（参见不良反应）。
若使用本品目的为控制血糖，应禁用于不伴有己确诊 CVD 或多种 CV 风险因素的重度肾功能不全的患者（eGFR 低于 30 mL/min/1.73m²）（参见注意事项、特殊人群用药）。
透析患者禁用（参见药代动力学中的特殊人群用药）。

注意事项

血容量不足

达格列净可能导致血容量不足。采用达格列净开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受 SGLT2 抑制剂（包括达格列净）的 2 型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能受损患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73m²）、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在开始达格列净治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。

糖尿病患者的酮症酸中毒

已识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂（包括达格列净）的 1 型和 2 型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告，酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗 1 型糖尿病患者（参见适应症）。

对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于 250 mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。

在许多上市后报告中，尤其是在 1 型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平（通常低于 250 mg/dL），因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病（例如 1 型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史）以及酗酒等酮症酸中毒诱因。

在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在已知可能导致酮症酸中毒的临床状况（例如因急症或手术延长禁食）下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始达格列净治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。

告知患者酮症酸中毒的症状和体征，指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。

肾损害患者用药

不建议 eGFR 小于 45 mL/min/1.73m²的无已确诊 CV 疾病或 CV 风险因素的患者使用达格列净控制血糖（参见用法用量），并且重度肾损害（eGFR 小于 30 mL/min/1.73m²）患者禁用（参见禁忌）。

在两项纳入中度肾损害患者（分别为 eGFR 范围为 45 至小于 60 mL/min/1.73m²和 eGFR 范围为 30 至小于 60 mL/min/1.73m²）的研究中评价达格列净。达格列净在 eGFR 范围为 45 至小于 60 mL/min/1.73m²患者中的安全性特征与 2 型糖尿病患者的一般人群类似。与安慰剂组治疗患者相比，达格列净组患者 eGFR 降低，但在中止治疗后 eGFR 通常返回至基线水平。在该研究中，在对于 eGFR 范围为 30 至小于 60 mL/min/1.73m²患者的研究中发现，达格列净组有 13 例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生（参见不良反应）。

在 DAPA-HF 研究（包括 eGFR 等于或大于 30 mL/min/1.73m²的患者）（见临床研究）中，1926（41%）例患者的 eGFR 小于 60 mL/min/1.73m²，719（15%）例患者的 eGFR 小于 45 ml/min/1.73m²。与肾功能正常的患者相比，这些患者在安全性或有效性方面总体上不存在差异。eGFR 为 30 mL/min/1.73m²或更高的 HFrEF 患者不建议调整剂量。

尿脓毒症和肾盂肾炎

已有在接受 SGLT2 抑制剂（包括达格列净）治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2 抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理（参见不良反应）。

与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖

已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险（参见不良反应）。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

在接受 SGLT2 抑制剂（包括达格列净）的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。

达格列净治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用达格列净，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。

生殖器真菌感染

达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染（参见不良反应），所以应监测并给予相应治疗。

下肢截肢

在使用另一种 SGLT2 抑制剂进行的长期临床研究中观察到下肢截肢（主要是脚趾）的病例增加。目前尚不清楚这是否构成 SGLT2 抑制剂这一类药物的类效应。但同所有糖尿病患者一样，建议患者进行常规预防性足部护理是非常重要的。

药理作用

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性。

药代动力学

据国外文献报道

吸收

空腹状态下，血浆达峰浓度（C_max）通常在口服达格列净后 2 小时内达到。在治疗剂量范围内，C_max和 AUC 值随着达格列净剂量增加成正比增加。给予 10 mg 达格列净后，其绝对口服生物利用度是 78%。服药时同时食用高脂膳食，与空腹状态相比，达格列净 C_max降低高达 50%，T_max延长约 1 小时，但 AUC 不变。上述变化不被认为具有临床意义。达格列净可与或不与食物同服。

分布

达格列净蛋白结合率约为 91%，肾功能不全或肝功能受损不会改变蛋白结合。

代谢

达格列净在人体主要经 UGT1A9 介导代谢；CYP 介导的代谢是作用较弱的清除路径。达格列净广泛代谢，主要形成达格列净 3-O-葡糖苷酸（非活性代谢产物）。50 mg[¹⁴C]-达格列净剂量中达格列净 3-O-葡糖苷酸占 61%，是人血浆中的主要药物有关物质。

消除

达格列净及相关代谢产物主要经肾消除途径清除。50 mg[¹⁴C]-达格列净单剂量给药后，总放射性的 75% 和 21% 分别经尿液和粪便排出。不到 2% 剂量以原型药物经尿液排出，约 15% 剂量以原型药物经粪便排出。单剂量口服达格列净 10 mg 后，达格列净的平均血浆终末半衰期（t_1/2）大约是 12.9 小时。

特殊人群

肾功能不全患者

与肾功能正常的 2 型糖尿病患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全（由 eGFR 确定）的 2 型糖尿病患者在稳态时（20 mg，每日一次，连服 7 天）达格列净全身暴露量几何平均值分别高出 45%、2.04 倍和 3.03 倍。在伴有肾功能不全的 2 型糖尿病患者中，达格列净高暴露量未导致 24 小时尿糖排泄量相应地升高。与肾功能正常的 2 型糖尿病患者相比，伴有轻度、中度和重度肾功能不全患者的 2 型糖尿病患者的稳态 24 小时尿糖排泄分别低 42%、80% 和 90%。尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响（参见用法用量、注意事项）。

肝功能受损患者

单剂量口服达格列净 10 mg 后，轻度和中度肝功能受损受试者（Child-Pugh A 和 B 类）的达格列净平均 C_max和 AUC 相对匹配的对照组健康受试者分别高出达 12% 和 36%。认为这些差异不具有临床意义。对于重度肝功能受损患者（Child-Pugh C 类），达格列净的平均 C_max和 AUC 值分别高出匹配的健康对照组患者 40% 和 67%（参见用法用量）。

年龄、性别、种族和体重对药代动力学的作用

基于一项群体药代动力学分析，年龄、性别、种族和体重对达格列净药代动力学未产生有临床意义的作用，因此，不建议调整剂量。

儿童用药

尚未研究儿童人群的药代动力学。

药物相互作用

体外药物相互作用测定

体外研究显示，达格列净和达格列净 3-O-葡萄糖醛酸不抑制 CYP 1A2、2C9、2C19、2D6 或 3A4，对 CYP 1A2、2B6 或 3A4 也无诱导作用。达格列净是 P 糖蛋白（P-gp）主动转运蛋白的弱底物，达格列净 3-O-葡萄糖醛酸是 OAT3 主动转运蛋白的底物。达格列净或达格列净 3-O-葡萄糖醛酸对 P-gp、OCT2、OAT1 或 OAT3 主动转运蛋白无具有意义的抑制动力学。总之，达格列净不太可能影响合用药物（P-gp、OCT2、 OAT1 或 OAT3 底物）的药代动力学。

其他药物对达格列净的影响

合用药物对达格列净药代动力学的影响见表 5。不建议调整达格列净的剂量。

达格列净对其他药物的影响

达格列净对其他合用药物的影响见表 6，达格列净对合用药物药代动力学无具有意义的影响。

毒理研究

遗传毒性

达格列净 Ames 试验结果为阴性：达格列净在有 S9 活化且浓度 ≥ 100 μg/mL 的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或 DNA 修复的试验中，达格列净在高于临床剂量 2100 倍的暴露量下，结果为阴性。

生殖毒性

达格列净分别在雄性和雌性 ≤ 1708 倍和 998 倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达 75 mg/kg/天剂量下（临床最大剂量 10 mg 的 1441 倍），未见胚胎致死或致畸作用。在 ≥ 150 mg/kg 剂量下（临床最大剂量 10 mg 的 2344 倍），胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。

在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天给予达格列净 1、15 或 75 mg/kg/天。在 75 mg/kg/天剂量下（母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的 1415 和 137 倍），成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在 ≥ 1 mg/kg/天（约为人临床剂量的 19 倍）剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在 1 mg/kg/天（约为人临床剂量的 19 倍）剂量下，未见对发有终点的不良反应。

达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的 0.49 倍。

致癌性

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为 5、15、40 mg/kg/天和 2、10、20 mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为 0.5、2 和 10 mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按 AUC 计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量 10 mg/天的 72 倍（雄性）和 105 倍（雌性），大鼠约为 131 倍（雄性）和 186 倍（雌性）。