盐酸文拉法辛缓释片（成都康弘）

Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2008年3月14日|修改日期：2008年3月14日

成份

盐酸文拉法辛。

规格

37.5 mg（以文拉法辛计）

适应症

本品适用于治疗各种类型抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及广泛性焦虑症。

用法用量

盐酸文拉法辛缓释片应该在早晨或晚间一个相对固定时间和食物同时服用，每日一次，用水送服。应该整体服下避免掰开、压碎、咀嚼或泡于水中。

初始治疗

1. 各种类型抑郁症

   对于多数患者，推荐盐酸文拉法辛缓释片的起始剂量为每天 75 毫克，单次服药。对某些新发病患者，在调整剂量增至每日 75 毫克前，可能更适于每日 37.5 毫克起始治疗 4 至 7 天。虽然剂量和抗抑郁作用的关系未能充分探讨，但一些患者对每天 75 毫克的剂量无效时可能在剂量提高到最大约每天 225 毫克有效，因为在大部分患者中文拉法辛和主要代谢产物到第 4 天达到稳态浓度，如果必要可以在 4 天以上的间隔，以增量可达 75 毫克／日的幅度加量。在评估疗效的研究中，允许在 2 周以上的间隔进行药物的加量，平均剂量约为每天 140～180 毫克。

   尚不知对较严重的抑郁症患者是否应使用高于每天 225 毫克剂量的盐酸文拉法辛缓释片，目前尚缺乏盐酸文拉法辛缓释片剂量高于每天 225 毫克的经验（见【注意事项】-用于有伴发疾病的患者）。

2. 广泛性焦虑症( GAD)

   对于多数患者，推荐盐酸文拉法辛缓释片的起始剂量为每天 75 毫克，单次服药。对某些新发病患者，在调整剂量增至每日 75 毫克前，可能更适于每日 37.5 毫克起始治疗 4 至 7 天。虽然在固定剂量的研究中未能明确证实治疗 GAD 的量效关系，但一些患者对每天 75 毫克的剂量无效时，可能在剂量提高到最大剂量约每天 225 毫克有效，如果必要可以在 4 天以上的间隔，以增量可达 75 毫克/日的幅度加量。（见[注意事项]一用于有伴发疾病的患者）。

从盐酸文拉法辛普通制剂换用缓释制剂

当前应用盐酸文拉法辛普通制剂治疗的抑郁症患者可以换用每日治疗量几乎等同的缓释片，如服用 25 毫克文拉法辛每日三次，可换用为 75 毫克缓释片，每日一次。必要时需要根据患者的个体情况进行调整。

特殊人群

1. 对孕期后 3 个月的孕妇的治疗

   在第 7 孕月以后暴露于盐酸文拉法辛缓释片、其它 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRls)和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRls)的新生儿，其需要呼吸支持、胃管喂养和延长住院等并发症的发生率增加（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。在孕期的后 3 个月使用盐酸文拉法辛缓释片时医生应仔细权衡利弊，需要考虑减量。

2. 肝功能不全患者

   肝硬化和轻至中度肝功能不全的患者与健康者相比，文拉法辛和 O-去甲基文拉法辛(ODV)的清除半衰期延长、清除率下降（见[药代动力学]），对于轻度至中度肝功能不全的患者每日总剂量必须减少 50%。对于有些患者，甚至有必要将剂量减少 50% 以上。因为肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，个体化用药较合适。

3. 肾功能不全患者

   肾功能不全患者（GFR = 10-70 mL/min）与健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和 ODV 的清除半衰期延长（见[药代动力学]），每日总剂量必须减少 25%～50%。接受透析治疗的患者，每日总剂量必须减少 50%。因为肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，对于某些患者应当个体化用药。

4. 儿童

   尚无 18 岁以下患者适用本品的安全性和有效性的数据。

5. 老年患者

   老年患者无需因为年龄调整剂量。然而如同用于抑郁症和 GAD 的其它药物，老年患者用药应谨慎，剂量应个体化，如果需要增加剂量，应仔细监测患者情况。

维持治疗

尚无来自于对照研究肯定的依据表明盐酸文拉法辛缓释制剂治疗抑郁症和 GAD 时需要多长时间。一般认为在治疗抑郁症的急性症状有效后，需要药物巩固治疗数月或更长时间。在 1 项研究中，盐酸文拉法辛缓释制剂治疗 8 周有效的患者，随机分为安慰剂治疗组、与先前治疗剂量相同的盐酸文拉法辛缓释制剂（每天上午 75、150 或 225 毫克）治疗组，维持治疗 26 周证实了盐酸文拉法辛缓
释制剂的长期疗效。

根据这些有限的资料，还不知道盐酸文拉法辛缓释制剂维持治疗的剂量是否应等于初始治疗的有效剂量。治疗中应定期重新评估维持治疗的必要性和合适的剂量。

盐酸文拉法辛缓释制剂在为期 6 个月的临床研究中显示对于 GAD 患者的治疗有效。对于盐酸文拉法辛缓释制剂治疗有效的 GAD 患者继续用药的必要性应该定期重新评估。

停用盐酸文拉法辛缓释片

和盐酸文拉法辛缓释制剂、其它 SNRls 和 SSRls 停药相关的症状已有报道（见[注意事项]）。当患者停药时应注意监测这些症状，尽可能推荐逐渐减量而不是突然停药。如果使用文拉法辛超过 6 周，建议逐渐减量的时间最少要多于两周。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应，可以考虑恢复至先前的处方剂量，以后医生可以再以更慢的速度减药。在盐酸文拉法辛缓释制剂的临床研究中常以每 1 周减少日剂量 75 毫克逐渐减药，临床上可依据剂量、疗程和患者个体差异决定逐渐减量的时间。

与单胺氧化酶抑制剂( MAOI)换用

至少停用 MAOI 14 天以后才能开始使用盐酸文拉法辛缓释片，另外，至少停用盐酸文拉法辛缓释片 7 天以后才能开始 MAOI 的治疗（见[禁忌]和[注意事项]一警告）。

禁忌

禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。

禁用于同时服用 MAOls 的患者。

注意事项

警告：

临床症状的恶化和自杀风险

患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些担忧：在某些患者的治疗早期，抗抑郁药物可能起着诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念、行为的作用。抗抑郁药物（SSRls 和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症(MDD)和其它精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24 岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为（自杀意念、行为）的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于 24 岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄 65 岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险有所降低。

在患有抑郁症、强迫症( OCD)或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计 24 项短期临床试验，9 种抗抑郁药物，包括愈 4400 例患者）和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计 295 项短期临床试验（中位持续时间为 2 个月），11 种抗抑郁药物，愈 77000 例患者），各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念、行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念、行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中的风险相
对稳定。表 1 提供了风险差异（每 1000 名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数）。

表 1

年龄范围	每 1000 名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数

药物与安慰剂相比增加的例数 <18 增加 14 例 18-24 增加 5 例 药物与安慰剂相比减少的例数 25-64 减少 1 例 ≥ 65 减少 6 例

在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。

自杀意念、行为的风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会延续尚不可知。但是，在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。

无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有患者，都应当适当监察和密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。

用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻症躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。

当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。

如果决定中止治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停药可能会引起某些症状（参见[注意事项]和【用法用量]，停止盐酸文拉法辛缓释片治疗中的风险描述）。

用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激动、易怒、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每日对患者进行以上监察。使用盐酸文拉法辛缓释片时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。

双相情感障碍患者的筛查：

抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药物开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀
家族史，双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。应当注意盐酸文拉法辛缓释片未经批准用于治疗双相情感障碍的抑郁
发作。

与单胺氧化酶抑制剂( MAOls)的潜在相互作用

如果停用 MAOls 不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始 MAOls 治疗，可能会发生不良反应、有时甚至是严重不良反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于恶性综合征的高热、癫痫发作、以至死亡。已有关于药理作用类似于盐酸文拉法辛的其它抗抑郁药合并 MAOls 产生严重、甚至致死性的不良反应报道。如 MAOls 合并 SSRls 类药物，这些不良反应还包括：高热、强直、肌痉挛和生命体征不稳定、精神状态的改变（包括极度的激越，逐渐进展为谵妄和昏迷）。有报道在三环类抗抑郁药(TCAs)合并 MAOls 治疗的一些病例中出现恶性综合征（严重高热、癫痫发作），有时可以致命。在停用 TCAs 后很快使用 MAOls 治疗的患者中也有类似报道。尚无合并使用文拉法辛和 MAOls 的人体和动物研究，因为文拉法辛同时抑制去甲肾上腺素和 5-HT 的再摄取，因此盐酸文拉法辛缓释片不能与 MAOls 同时服用，在至少停用 MAOls 14 天后，才能使用本品，或者至少停用本品 7 天后，才能使用 MAOls。

5-羟色胺综合征

使用盐酸文拉法辛缓释片治疗时，可能发生一种潜在生命威胁的 5-羟色胺综合征，尤其是在与以下药物合并使用时：作用于 5-羟色胺递质系统的药物（包括 SSRls、SNRls 和曲坦）和损害 5-羟色胺代谢的药物，如 MAOls。 5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变（例如，激动、幻觉、昏迷）、自主神经系统紊乱（例如，心动过速、血压变化、过热）、神经肌肉系统失调（例如，反射亢进、动作失调）和/或胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）（见[药物相互作用]）。

禁止盐酸文拉法辛缓释片与 MAlOs 合用治疗抑郁症(见[禁忌]和[注意事项]-警告，与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)潜在的相互 如果临床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某种 SSRI、SNRI 或 5-羟色胺受体激动剂（曲坦），建议密切观察患者情况，
尤其在治疗初期和增加剂量时（见[药物相互作用]）。

不推荐合并使用文拉法辛和 5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）（见[药物相互作用]）。

持续性高血压

文拉法辛的治疗与部分患者持续的血压升高有关(定义为卧位舒张压(SDBP) ≥ 90 mmHg，并且连续 3 次血压监测高于基线血压 10 mmHg，见表 2）。

在对符合持续性高血压标准的服用盐酸文拉法辛普通制剂患者的分析显示，使用盐酸文拉法辛普通制剂发生持续性高血压的几率与剂量增加有关(见表 3)。

为了充分评价在高剂量下的血压持续性升高的发生率，进行了接受平均剂量大于 300 mg/天盐酸文拉法辛缓释制剂的研究，但病例数较少。

表 2. 盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）上市前根据不同的适应症划分，发生卧位舒张压(SDBP)持续升高的数目(%)

各种类型抑郁症 (MDD) (75-375 mg/天)

广泛性焦虑症 (GAD) (37.5-225 mg/天)

19/705 (3) 5/1011 (0.5)

表 3.盐酸文拉法辛普通制剂（怡诺思片）的卧位舒张压(SDBP)持续升高的发生率

盐酸文拉法辛 (mg/天)

发生率

<100 3% >100- ≤ 200 5% >200- ≤ 300 7% >300 13%

上市前盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗抑郁症患者的研究中，有 0.7% (5/705)的患者由于血压的升高而中止治疗，其中大部分患者是中度的血压升高（SDBP 升高 12 到 16 mm Hg）。在治疗 GAD 的 2 项研究中，在 8 周或 6 个月的随访期内分别有 0.7%（10/1381）和 1.3% (7/535)的患者由于血压的升高而中止，其中大部分患者是中度的血压升高（8 周时 SDBP 升高 12 到 25 mm Hg，6 个月时升高 8 到 28 mm Hg）。

持续的 SDBP 升高会产生不利的后果，在上市后的研究中，有报道需要立刻治疗的高血压发生，在使用文拉法辛进行治疗前，必须对已有的高血压进行控制。推荐在使用盐酸文拉法辛缓释片治疗的患者中应定期监测血压。对于使用文拉法辛治疗后出现持续性血压升高的患者，应考虑减药或停止治疗。

收缩压和舒张压升高

在安慰剂对照的上市前研究中，平均血压的变化见表 4（仰卧位收缩压和舒张压的平均变化）。在不同的适应症间，在盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗的患者中证实仰卧位收缩和舒张压与剂量的增加相关。

表 4.安慰剂对照临床试验中，不同适应症、试验持续时间和剂量组的仰卧位收缩压和舒张压与基线相比的平均变化

茌抑郁症和广泛性焦虑症的所有临床试验间，接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者仰卧位舒张压升高 ≥ 15 mmHg 的占 1.4%（舒张压 ≥ 105 mmHg），而安慰剂为 O.9%。同样的接受盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗的患者仰卧位收缩压升高 ≥ 20 mmHg 的占 1%（收缩压 ≥ 180 mmHg），而安慰剂为 0.3%。

瞳孔扩大

有患者出现瞳孔扩大现象，可能与文拉法辛的治疗有关。因此对有眼压增高或者急性窄角型青光眼（闭角型青光眼）的患者应密切监测。

一般注意事项：

停用盐酸文拉法辛缓释片对于使用文拉法辛治疗的患者停药时应系统评估其停药症状，包括文拉法辛治疗 GAD 的临床研究的前瞻性分析和治疗抑郁症的回顾性调查的结果。当患者突然停药或高剂量药物减少时会出现一些新的症状，出现的频率随着药物的剂量和治疗时间的增加而增
高。报道的症状包括：激越、食欲减退、焦虑、意识模糊、协调和平衡障碍、腹泻、头晕、口干、情绪烦躁、肌束震颤、乏力、头痛、轻躁狂、失眠、恶心、紧张、恶梦、感觉异常（电击样感觉）、嗜睡、发汗、震颤、眩晕和呕吐。

在盐酸文拉法辛缓释制剂、其它 SNRls 和 SSRls 上市后陆续有一些停药后不良事件的自发报道，尤其在突然停药时常可见：情绪烦躁、易怒、激越、头昏、感觉异常（如电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、懒散、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报道。

当患者停用盐酸文拉法辛缓释片时，应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐任一剂型的文拉法辛均应逐渐减量，避免突然停药，并且对患者进行监控。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时，可以考虑恢复至先前治疗剂量，随后医生再以更慢
的速度减药（见[用法用量]）。

失眠和紧张

在盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）短期治疗抑郁症和 GAD 时，与安慰剂相比，常引起失眠和紧张。见表 5。

表 5.治疗抑郁症和 GAD 的安慰剂对照研究中失眠和紧张的发生率

	抑郁症		GAD

怡诺思缓释胶囊 安慰剂 怡诺思缓释胶囊 安慰剂 症状 n = 357 n = 385 n = 1381 n = 555 失眠 17% 11% 15% 10% 紧张 10% 5% 6% 4%

在使用盐酸文拉法辛缓释制剂治疗抑郁症时，患者分别由于失眠和紧张导致停药的发生率均为 O.9%。

在盐酸文拉法辛缓释制剂治疗 GAD 的研究中，在治疗 8 周以上的患者中由于失眠和紧张导致停药的发生率分别为 3% 和 2%，在治疗 6 个月以上的患者中分别为 2% 和 0.7%。

体重的变化

• 成年患者：临床研究显示有 7% 接受盐酸文拉法辛缓释制剂和 2% 接受安慰剂治疗的抑郁症患者体重下降超过 5%。因为体重下降而停药的患者比例为 0.1 %。在与安慰剂对照治疗 GAD 的研究中，6 个月后盐酸文拉法辛缓释制剂组和安慰剂组分别有 3% 和 1% 的

  患者体重下降超过 7%。随访至 8 周时有 0.3% 服用盐酸文拉法辛缓释制剂的 GAD 患者因为体重下降停药。

  文拉法辛合并减肥药（如芬特明）的疗效和安全性尚未明确，建议不合并使用文拉法辛和减肥药。文拉法辛也未批准单独或合并用于降低体重的治疗。

• 儿童患者：儿童患者接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗有体重下降的报道。对于 4 项盐酸文拉法辛缓释制剂（恰诺思胶囊）双盲、安慰剂对照可变剂量治疗抑郁症为期 8 周的临床研究的汇总分析显示，盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者体重平均下降 0.45 kg(n = 333)，安慰剂组患者的体重下降为 0.77 kg(n = 333)。在抑郁症和 GAD 的患者的治疗中，盐酸文拉法辛缓释制剂与安慰剂相比有更多患者体重下降至少达到 3.5%（盐酸文拉法辛缓释制剂组的 18% 比安慰剂组的 3.6%，p<0.001）。因治疗而引起的厌食症状对患者体重下降的影响可能更广，难以评价（见[注意事项]-食欲的变化）。

  在一项开放的儿童和青少年接受盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）6 个月治疗抑郁症的研究中，评价药物长期治疗的风险。结果显示，用盐酸文拉法辛缓释制剂的儿童和青少年体重的增加少于那些年龄和性别匹配的儿童和青少年的预期体重增加值。这种差异在儿童中（

身高的变化

儿童患者：在 8 周的安慰剂对照治疗 GAD 的研究中，盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗的患者（年龄 6-17 岁）的身高平均增加 0.3 cm(n = 132)，安慰剂组平均增加 1.Ocm(n = 132)，p = 0.041。这种身高增加的差异在低于 12 岁的患者中更为明显。在为期 8 周安慰剂对照治疗抑郁症的研究中，盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗的患者的身高平均增加 0.8 cm (n = 146)，安慰剂组为 0.7 cm(n = 147)。在 1 项 6 个月的抑郁症开放研究中，接受治疗的儿童和青少年身高增长，但低于其基于年龄和性别相匹配的预期值，年龄 < 12 岁的儿童的这种实际身高与预期身高的差异更大。

食欲的变化

• 成年患者：通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗抑郁症的研究的汇总分析，盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗组比安慰剂组有更多的患者出现食欲减退，分别达到 8% 和 4%。治疗抑郁症的过程中有 1% 的患者因为食欲减退停用盐酸文拉法辛缓释制剂。通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗 GAD 的研究的汇总分析，在盐酸文拉法辛缓释制剂治疗组比安慰剂组有更多的患者出现食欲减退，分别达到 8% 和 2%，在 8 周的治疗期内，有 0.9% 的 GAD 患者因为食欲减退停用盐酸文拉法辛缓释制剂。

• 儿童患者：在盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）和安慰剂对照治疗 GAD 和抑郁症的儿童患者中，也出现食欲减退，有 10% 的年龄在 6-17 岁的患者服用盐酸文拉法辛缓释制剂过程出现食欲减退，安慰剂组为 3%。没有患者因为食欲减退和体重下降而停用盐酸文拉法辛缓释制剂。

诱发躁狂/轻躁狂

上市前的临床研究显示：用于治疗抑郁症时，有 0.3% 的服用盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）的患者出现躁狂或轻躁狂发作，安慰剂组为 0%；用于治疗 GAD 时，服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者无一出现躁狂或轻躁狂发作，安慰剂组躁狂或轻躁狂
发生率为 0.2%0 在所有的盐酸文拉法辛普通制剂（怡诺思片）治疗抑郁症的研究中，服用文拉法辛的患者中有 0.5% 发生躁狂和轻躁狂发作，而安慰剂组却未发生。据报道已上市的抗抑郁药物治疗抑郁症时也有少数的患者出现躁狂/轻躁狂发作。和所有的抗抑郁药物一样，盐酸文拉法辛缓释片慎用于有双相情感障碍病史或家族史的患者。

攻击性行为

较小比例的曾经接受抗抑郁药物治疗（包括文拉法辛的治疗，降低剂量和中断治疗）的患者可能发生攻击性行为。与使用其它抗抑郁药物类似，对于具有攻击性倾向病史的患者使用文拉法辛需要谨慎。

低钠血症

通常在低血容量或者脱水患者中，使用 SSRls 和 SNRls 药物包括文拉法辛时可能发生低钠血症和／或抗利尿激素分泌异常综合征。老年患者、服用利尿剂的患者和由于其他原因导致的低血容量者，有较大的风险出现低钠血症。在大多数情况下，低钠血症是由于抗利尿素分泌异常综合征(SIADH)引起的。有病例报道血清钠低于 110 mmol/L。对于出现低钠血症症状的患者应考虑停用盐酸文拉法辛缓释片，并且采取合适的医学干预措施。

低钠血症的症状包括头痛、思想集中困难、记忆损伤、意识模糊、虚弱、可能导致跌倒的摇摆不定。严重或急性的症状包括幻觉、晕厥、惊厥、昏迷.呼吸停止和死亡。

惊厥

如同其它抗抑郁药，文拉法辛可能会引起惊厥。有惊厥史的患者应慎用。

癫痫

在上市前的临床研究中，所有的 705 例接受盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）治疗的抑郁症患者和 1381 例 GAD 患者中没有出现癫痫发作。在所有的盐酸文拉法辛普通制剂（怡诺思片）上市前研究中，在接受不同剂量文拉法辛治疗的患者中有 0.3%(8/3082)出现癫痫发作。和其它抗抑郁药物一样，盐酸文拉法辛缓释片应慎用于有癫痫病史的患者，当患者癫痫发作时应停药。

异常出血

SSRls 和 SNRls，包括盐酸文拉法辛缓释片，可能增加出血事件发生的风险。与阿司匹林、非甾体类的抗炎药、华法令和其它抗凝药合并使用可能会增加该风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）已经证明干扰 5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的相关性。与使用 SSRls 和 SNRls 药物相关的出血事件包括瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点和有生命危险的出血。

当盐酸文拉法辛缓释片与非甾体性抗炎药、阿司匹林或其他任何影响凝血的药合用时，患者应注意异常出血风险。

抑制 5-羟色胺再摄取的药物可导致血小板聚集的异常。服用文拉法辛的患者皮肤及粘膜出血的风险可能增加。因此，和其它 5-羟色胺再摄取抑制剂一样，有出血倾向的患者，包括使用抗凝药及血小板抑制剂的患者应慎用文拉法辛。

血清胆固醇的升高

在为期 3 个月以上的安慰剂对照研究中，接受文拉法辛治疗的患者中有 5.3% 出现有临床意义的血清胆固醇的升高，安慰剂组为 0%。在长期治疗的患者中应监测血清胆固醇水平。

间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎

与使用文拉法辛治疗相关的间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎鲜有报道。在有进行性呼吸困难、咳嗽或胸部不适症状的文拉法辛使用患者中，应该考虑这些不良事件的可能性，应该对这些患者立刻进行医学评估，并且考虑停止使用文拉法辛治疗。

用于有伴发疾病的患者

在上市前，文拉法辛用于伴发躯体疾病患者的经验有限。盐酸文拉法辛缓释片用于伴有躯体疾病的患者可能会影响血液动力学和代谢，处方时需加以注意。

某些使用文拉法辛的患者据报道可发生剂量相关性的血压升高。在上市后的临床经验中，有报道需要立即治疗的血压升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建议监测血压。在进行文拉法辛治疗前，应该对先前存在的高血压进行控制。那些原有基础疾病会因血压升高而恶化的患者应谨慎。

对于近期心肌梗塞或不稳定心脏疾病史的患者，尚缺乏应用文拉法辛的经验，故难以进行评价。因此这些患者应慎用该药。在上市前研究时有这些疾病的患者均已被剔除。在治疗抑郁症为期 8-12 周的双盲、安慰剂对照的 GAD 中，有 275 例服用盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）的患者和 220 例服用安慰剂的患者，在 1 项 8 周双盲、安慰剂对照治疗 GAD 的研究中服用盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）的患者有 610 例和服用安慰剂患者有 298 例，通过分析上述患者的心电图，发现采用盐酸文拉法辛缓释制剂（恰诺思胶囊）治疗和安慰剂组的抑郁症患者 QT 间期(QTc)与基线相比有所延长（服用盐酸文拉法辛缓释制剂者延长 4.7msec，安慰剂组患者缩短 1.9msec），采用盐酸文拉法辛缓释制剂治疗和安慰剂组 GAD 患者 QT 间期(QTc)与基线相比无明显变化。

在这些研究中，对于抑郁症的治疗，接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者的心率相对于基线的变化明显高于安慰剂组（盐酸文拉法辛缓释制剂组平均增加 4 次/分钟，安慰剂组为 1 次/分钟）。治疗 GAD 的研究中，接受盐酸文拉法辛缓释制剂治疗的患者的心率相对于基线的变化明显高于安慰剂组（盐酸文拉法辛缓释制剂组平均增加 3 次/分钟，安慰剂组无变化）。

在 1 项可变剂量的研究中，当盐酸文拉法辛普通制剂（怡诺思片）的剂量达到 200 一 375 mg/天，平均剂量高于 300 mg/天时，服用盐酸文拉法辛的患者的心率平均增加 8.5 次/分钟，而安慰剂组平均增加 1.7 次/分钟。

因为盐酸文拉法辛有加快心率的可能，应注意可能由于心率增加会危及伴有潜在疾病（如甲状腺功能亢进、心力衰竭或近期的心肌梗塞）的患者的安全。因此，对于可能由于心率加快而影响健康状况的患者应慎用该药。

在一项为期 4-6 周双盲、安慰剂对照的临床试验中，对其中 769 例服用盐酸文拉法辛普通制剂（怡诺思片）的患者的心电图评估显示，试验引起的传导异常发生率与安慰剂相比没有异常。

在肾功能不全（GFR = 10 到 70 ml/min）和肝硬化的患者中，由于文拉法辛及其代谢产物的清除率减低，消除半衰期延长，因此应使用较小的剂量（见[用法用量]），盐酸文拉法辛缓释片和其它抗抑郁药一样，对这些患者应慎用。

患者用药信息

医生或其他医疗卫生专业人士应当告知患者、他们的家属和他们的看护人有关使用盐酸文拉法辛缓释片治疗的利益和风险，并且告知他们正确的用药方法。

应建议患者关注以下内容，并要求他们在服用盐酸文拉法辛缓释片时出现这些情况时及时通知医生。

临床症状的恶化及自杀风险：应当鼓励患者、他们的家属和他们的看护者警惕下列症状的发生：焦虑、激动、恐慌发作、失眠、易怒、敌意、进攻性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻症躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化、自杀意念、尤其是在使用抗抑郁药物治疗的早期和增加或减少剂量时。由于这些变化可能是突发的，因此应当建议患者的家属和看护人每天都查找这些症状是否出现，应当向患者的医生或医疗卫生专业人士报告这些症状，尤其是出现严重的、突发的或不同于患者主诉的症状。
因为这些症状可能增加自杀意念和行为的发生率，有密切监察和改变药物治疗的必要。

对认知和运动功能的妨碍

虽然文拉法辛不影响健康志愿者的精神运动性、认知或复杂行为的执行能力，但是任何精神活性药物可能损害判断、思维和运动的执行能力。因此，在明确文拉法辛不会对他们这些能力带来负面影响前，患者在驾驶车辆和操纵危险的机器时应谨慎。

伴随用药

因为药物之间有潜在相互作用的可能，建议患者正在或准备服用任何处方药或非处方药（包括草药和营养补充剂）时通知医生。

患者应该对盐酸文拉法辛缓释片合并下列药物引起 5-羟色胺综合征的风险保持谨慎，这些药物包括曲坦、曲马多、色氨酸补
充剂和其他 5-羟色胺能的药物(见[药物相互作用]）.

患者对于盐酸文拉法辛缓释片和非甾体性抗炎药、阿司匹林、华法令或其他影响血小板凝集的药物合用时应谨慎，因为这些药物和影响 5-羟色胺再摄取的精神治疗药物合用与出血风险增加相关（见[注意事项]-一般注意事项，异常出血。

酒精

尽管文拉法辛不会增加酒精引起的精神和运动技能的损害，但建议患者服用文拉法辛时应戒酒。

过敏反应

建议当患者出现皮疹、荨麻疹和与过敏有关的表现时通知他们的医生。

妊娠

建议患者在治疗期内怀孕或准备怀孕时通知她们的医生。

哺乳

患者如果是母乳喂养婴儿，应通知她们的医生。

躯体和精神依赖

体外研究显示文拉法辛对阿片受体、苯二氮卓受体、苯环己哌啶( PCP)受体和 NMDA 受体无亲和力。文拉法辛对啮齿类动物的中枢神经系统无兴奋作用。在对灵长类动物的研究中，文拉法辛无明显兴奋性和镇静方面的滥用倾向。

文拉法辛停药反应有所报道（见[用法用量]）。

目前尚无文拉法辛是否存在潜在滥用的系统性临床研究，其它一些临床研究中未见觅药行为。然而对于一个中枢神经系统(CNS)活性药物而言，上市前临床研究的经验不能预示药物上市后有无误用和／或滥用的可能。故医生应仔细评估和密切随访有药物滥用史的患者，以及时发现他们对文拉法辛的误用或滥用（如：耐受性增强、药物的加量和觅药行为）。

药理作用

非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物 O-去甲基文拉法辛是 5-HT、NE 再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及 O-去甲基文拉法辛对 M 胆碱受体、H1 组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及 O-去甲基文拉法辛无 MAO 抑制活性。

药代动力学

通过多次口服用药，文拉法辛和 ODV 在 3 天内达到稳态血药浓度。在 75-450 mg/天的剂量范围内文拉法辛和 ODV 属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为 1.3±0.6 和 0.4±0.2 L/h/kg，表观清除半衰期分别为 5±2 和 1 1±2 h，表观（稳态）分布容积分别为 7.5±3.7 和 5.7±1.8 L/kg。文拉法辛和 ODV 在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为 27% 和 30%。

吸收

文拉法辛容易吸收，主要在肝脏内代谢，O-去甲基文拉法辛(ODV)是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后，至少有 92% 被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为 45%。

服用盐酸文拉法辛缓释制剂（怡诺思胶囊）(150 mg，q24 h)通常具有较低的峰浓度(文拉法辛和 ODV 分别为 150 ng/mL 和 260 ng/mL)，较迟的达峰时间（文拉法辛和 ODV 分别为 5.5 h 和 9 h）。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用盐酸文拉法辛缓释制剂的患者的血药浓度的波动明显较低。因此盐酸文拉法辛缓释制剂与普通制剂相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。

使用 75 mg 的盐酸文拉法辛缓释制剂时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物 ODV 的生物利用度没有影响，服药时间（上午或下午）的不同也不影响文拉法辛和 ODV 的药物代谢。

代谢和排泄

文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为 ODV，同时包括 N-去甲基文拉法辛、N，O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示 ODV 是通过 CYP2D6 酶的代谢产生的，临床研究也证实 CYP2D6 活性低（慢代谢）的患者与具有正常 CYP2D6 活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的 ODV 药物浓度。因为在 CYP2D6 活性不同的 2 组患者中，其文拉法辛和 ODV 的总量接近，而且 ODV 与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。

在服用文拉法辛 48 小时后约有 87% 的药物经尿排出体外，其中包括 5% 的原型药、2 g% 非结合的 ODV、26% 结合的 ODV 和 27% 无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

特殊人群的应用

• 年龄和性别： 2 项由 404 例患者参加的药动学研究显示，在每日服药 2 次和 3 次的患者中其文拉法辛和 ODV 的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量（见[用法用量]）。

• 快代谢/慢代谢者： CYP2D6 活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和 ODV 的总 AUC 接近，因此也没有必要在这 2 组患者中采用不同的剂量。

• 肝脏疾病：在 9 例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和 ODV 的药物代谢明显受到影响，肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约 30%，药物清除率下降 50%，ODV 的消除半衰期延长约 60%，药物清除率下降 30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化，3 例较为严重的肝硬化患者的文拉法辛清除率下降更明显（约 90%）。

  在另一项研究中，在正常受试者中( n = 21)口服和静脉注射文拉法辛，按 Child- Pugh 分级，Child-Pugh A 级(n = 8)，Child-PughB 级( n = ll)（轻度和中度损害）。文拉法辛口服生物利用度增加 2-3 倍，与正常受试者相比，口服消除半衰期延长约 2 倍，而口服清除率也降低了超过一半。在肝功能不全的受试者中,ODV 的口服消除半衰期延长了大约 40%，而口服清除率和正常受试者相似。注意到受试个体之间的差异很大。

  对于伴有肝功能不全的患者必须调整用药的剂量（见[用法用量]）。

• 肾脏疾病：与正常人相比，肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者，其文拉法辛的消除半衰期延长约 50%，清除率下降约 24%。对于透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延长约 180%，清除率约下降 57%。同样地，在肾功能不全（GFR 为 10-70 ml/min)的患者中，ODV 的消除半衰期延长约 40%，但清除率没有变化。接受透析治疗的患者，与正常人相比，ODV 的清除半衰期延长约 142%，清除率下降约 56%o 同时需注意这些人群中有较大的个体差异，在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量（见[用法用量]）

毒理研究

遗传毒性

文拉法辛及 O-去甲基文拉法辛 Ames 试验、CHO/HGPRT 哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛 BALB/c-3T3 小鼠细胞转化试验、CHO 细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 O-去甲基文拉法辛 CHO 染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。

生殖毒性

按 mg/m²推算（以下同），雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量的 2 倍时，未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为最大推荐人日用剂量的 2.5 倍和 4 倍时，未见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳前 5 天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的 0.25 倍。

致癌性

小鼠经口给予文拉法辛剂量高达 1-20 mg/kg/天（最大人推荐剂量的 1.7 倍）连续 18 个月，大鼠经口给予文拉法辛剂量高达 120 mg/kg／天（雄性大鼠和雌性大鼠的文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人用剂量时人血药浓度的 1 倍和 6 倍，但 O-去甲基文拉法辛水平低于人体）连续 24 个月，未见肿瘤发生率增加。

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