莫迪司（钆贝葡胺注射液）

GadobenateDimeglumineInjection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2018年1月9日|修改日期：2018年1月9日

钆沉积
线性和大环类含钆对比剂（GBCAs）均会在大脑及其他组织中发生痕量钆沉积。动物实验研究显示在重复使用GBCAs之后，线性GBCAs的沉积量比大环类高。本品为线性（或大环类）GBCA（此处由生产企业注明为线性或大环类）。

成份

本品主要成分为钆贝葡胺，本品所含辅料为注射用水。

规格

每毫升钆贝葡胺注射液含：钆贝葡胺 529 mg.即钆贝酸 334 mg(0.5M) + 葡甲胺 195 mg

• 10 ml：5.290 g 钆贝葡胺（相当于钆贝酸 3.340 g，葡甲胺 1.950 g）

• 15 ml：7.935 g 钆贝葡胺（相当于钆贝酸 5.010 g，葡甲胺 2.925 g）

• 20 ml：10.58 g 钆贝葡胺(相当于钆贝酸 6.680 g，葡甲胺 3.900 g）

适应症

本药品仅供诊断使用。

莫迪司是种用于诊断性磁共振成像(MRI）的顺磁性对比剂，可用于：

成人和 2 岁以上儿童脑和脊柱 MRI，它可以改善病变的检出，与非增强 MR 相比，可以提供更多的诊断信息。

成人和 2 岁以上儿童全身 MRI，包括头颈部、胸部(包括心脏和女性乳腺)、腹部(胰腺和肝脏)、腹部(胃肠道)、腹膜后(肾脏和肾上腺)、盆部(前列腺、膀胱和子宫)和肌肉骨骼系统，其有利于识别异常结构或病变、并有助于区分正常和病理组织。

成人和 2 岁以上儿童磁共振血管造影(MRA)，用于评估狭窄、闭塞和侧支血管。

用法用量

对于需要应用对比剂的诊断检查,其操作应当在接受过必要培训并且掌握有关检査全面知识的医生指导下进行。

检査场所需配夆相应的设施以应对检查过程中岀现的任何并发症,包括用于治疗对比剂本身引起的严重反应的急救设施。

剂量：

如果需要，肾功能正常的受试者在同一检查期间可以重复注射给药。

给药方法:

请勿稀释，于使用前即刻将本品抽吸入无菌注射器中。任何未用完、未使用的药品必须丢弃，而不能用于其他的 MR 检查。

为了使莫迪司软组织外渗的潜在危险降至最低，保证注射针头或插管准确地插入静脉内是很重要的。

本品应以快速注射(bolus)或缓慢注射(10 ml/分)的形式静脉给药，参见对比剂给药后图像采集表。

注射后随之注入 9 mg/ml(0.9%)氯化钠溶液冲洗。

抽吸前，请检查瓶、盖有无破损。溶液应未变色及无可见颗粒物。

莫迪司不能与其他药物混合注射。

当使用非一次性器具进行莫迪司注射时，应认真仔细地检查以防止由痕量清洗剂所造成的残留污染。

为避免潜在的化学配伍禁忌应该避免将对比剂同合并用药或胃肠外营养制剂混合，也不应该混用同一静脉注射通路注射。

当使用高压注射器进行莫迪司给药时，每例患者检查完应丢弃与患者直接相连的连接管和相关的一次性部件。同时应遵循各器械生产厂家的其它使用要求。

本品仅供单次使用，任何未用完、未使用的药品或医疗废弃物都应按照当地要求予以丢弃。

对比剂给药后图像采集：

尽可能使用最低批准剂量。

禁忌

对本品的组成成分过敏者禁用。对其他钆螯合物有过敏反应史或不良反应史的患者也不应使用本品。

注意事项

与其他钆螯合物相似，应考虑有出现包括严重的、威生命的、或致死性的过敏和过敏样反应的可能性，这些反应可累及一个或多个器官系统，最常见呼吸、心血管和/或皮肤粘膜组织，特别是对于那些有哮喘史或有其他过敏性疾病史的患者。  
 
在贮藏过程中，钆贝葡胺会释放微量的苯甲醇，尽管如此，莫迪司也不应该用于有苯甲醇过敏史的患者。

诊断性对比剂(如莫迪司)的使用应限制在配有心肺复苏设备及拥有具备处理紧急情况能力的医护人员的医院或诊所内。在使用莫迪司之前，应确认训练有素的医生在场，并确保有治疗过敏反应所需的药物。  

患者用药后应严密观察 15 分钟，因为多数的严重不良反应发生在这一时间段内。并且患者在注射后 1 小时内不能离开医院。

仅在成人中枢神经系统和肝脏检查中研究过同一诊断检查期间连续用药。如果医生确定儿童患者或肾功能正常的患者需要重复给药两次用药间隔至少 7 小时，以便使药物从体内正常清除。

MRI 检查过程中的通用安全注意事项，特别需要排除铁磁性物体，如心脏起搏器或动脉瘤夹等，在莫迪司使用过中同样适用。MR 检查(使用或不使用对比剂)应仅在植入金属物体已在既往 MR 成像检查中测试并证实安全的患者中进行。  
贮藏时切勿冷冻。  

肾功能损害

使用莫迪司前，患者应进行肾功能不全的筛查。  

目前尚不清楚含钆对比剂在肾源性系统性纤维化的成因中是否有作用。已经有报告在急性或慢性严重肾功能损害的患者(GFR<30 ml/min/1.73m²)中使用某些含对比剂后发生了肾源性系

统性纤维化(NSF)。目前应当假定所有含钆对比剂都存在这种潜在的相关性。因此莫迪司应避免用于急性肾损伤、或严重慢性肾脏疾病患者(GFR<30 ml/mi/1.73m²)和肝移植手术围手术期

的患者，除非该诊断信息是必须的，且不能通过非对增强 MRI 检查获得。如果此类患者必须使用莫迪司注射剂量应不超过说明书规定的剂量。一次扫描只能注射一次因为缺乏重复给药的相关信息，莫迪司两次使用的间隔应不少于 7 天。  

使用莫迪司后立即进行血液透析有助于将莫迪司排出体外。目前没有证据支持在尚未开始血液透析治疗的患者中实施血液透析有助于预防和治疗 NSF

肝功能损害

由于肝功能损害对莫迪司的药代动力学几乎没有影响，对于肝功能损害患者，不必考虑对剂量进行调整。

心血管疾病

本品全身和心脏安全性研究是在合并或不合并心肌梗死的冠状动脉疾病患者和健康志愿者中进行的，按照 0.2mmol/kg 的剂量注射本品或安慰剂进行对比研究。同健康志愿者组相比，心脏病患者组没有观察到额外的风险。但由于心血管疾病患者发生不良反应的可能性相对较高，对此类患者应谨慎用药。

脑病变

患有癫痫或脑病变的患者在检查期间发生惊厥的可能性会增加。这些患者进行检查时有必要采取预防措施(例如监测患者)，并应配备快速治疗可能的惊厥发作所需的设备和药品。

心律不齐

临床试验中有使用本品后出现心律不齐的报告。应评价患者是否有易导致心律不齐的潜在病情或用药。

外渗和注射部位反应

本品的外渗可能导致注射部位的反应。应注意以避免静脉注射本品时导致局部外渗。如果外渗发生，应进行评估，必要时对局部反应进行处理。

对驾车和操作机器的影响

根据药代动力学和药效学的研究资料，本品的使用对驾车和操作机器没有或只有可忽略的微小的影响。至于病人用药后多久可以开车和操作机器，应该由医生针对每一个患者的不同情况，基于对患者的临床状态，特别是检查时是否合并使用诸如镇静剂和抗焦虑等药物进行综合考虑后决定。

应谨慎使用 GBCAs。

当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用 GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。

钆沉积

当前证据表明，多次使用 GBCAs 后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用 GBCAs 后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性 GBCAs 相关报道较多，大环类 GBCAs 报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性 GBCAs 之后钆沉积量高于重复使用大环类。

脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。

为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。

药理作用

钆贝葡胺，一种钆螯合物，用于磁共振成像(MRI)顺磁性对比剂，可以缩短组织水质子的纵向弛豫间(T₁)和横向弛豫时间(T₂)，从而使得信号强度增加并因此使特定组织的图像对比增强。  

钆贝葡胺在水溶液中的弛豫率 20MHz 时为 r₁ = 4.4 mM^-1s^-1，2 = 5.6 mM^-1s^-1。  

钆贝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率较水溶液明显增大，在人血浆中 r1 和 r2 分别为 9.7 mM^-1s^-1和 1.5 mM^-1s^-1。 

药代动力学

人体药代动力学描述呈二级指数衰变形式。

静脉注射钆贝葡胺，其分布和清除半衰期分别为 0.085～0.117 和 1.17～1.68 小时。总的分布容积为 0.170L/kg～0.248L/kg 体重，化合物分布于血浆及细胞外。

钇贝酸离子快速从血浆中清除，并且主要从尿中排出，很少量的从胆汁中排出。在 24 小时内，注射剂量 78%～94% 的钆贝酸离子以原形从尿中排出。

总血浆清除率为 0.098L/h～0.133L/h 公斤体重，肾脏清除率从 0.082L/h～0.104L/h 公斤体重，主要由肾小球过滤排出。

血浆浓度和曲线下面积(AUC)呈现与给药剂量相关的线性关系，且具有统计学意义。

给药剂量的 2%～4% 可从粪便中检出。

钆贝酸离子不能穿过完整的血脑屏障。因此，它不会在正常的脑组织中或具有正常血脑屏障的损伤脑组织中累积。然而，当血脑屏障遭到破坏或血管出现异常时则允许钆贝酸离子渗入到损伤的部位中。

80 名受试者（40 名成年健康志愿者和 40 名儿童患者）年龄 2-47 岁，静脉注射钆贝葡胺，收集药物浓度一时间数据，进行群体药代动力学分析。小到 2 岁的儿童钆动力学特征可以通过标准异速生长系数和肌酐清除率（反映肾小球滤过率）协同变异效应的二室模型来描述。

药代动力学参数值（参考成人体重）与先前莫迪司的报告结果一致，也和基于莫迪司分布和清除特征的生理学假说相一致：分布于细胞外液（成人约为 15L，或 0.21 L/kg），由肾小球过滤清除（成人每分钟约力 130 mL 血浆体积，或 0.11-7.8L/h/kg）。由于年轻受试者的体型较小，其清除率和分布容量会逐渐降低。

这种情况很大程度上可以用以体重标准化的药代动力学参数来解释。根据此分析，对于儿童患者，根据体重给药，能够保证儿童患者的全身组织的药物暴露量(AUC)和最高浓度(C_max)与成人相似，且确认对于 2 岁及以上儿童人群，无需进行剂量调整。

临床试验

截止 2010 年 11 月，本品已在全球进行了 98 项临床试验，入选了 5713 名受试者，其中含 5407 名人和 306 名儿童。临床研究结果说明，本品是安全的，并具有良好的耐受性。在中国，共进行 3 项注册临床试验。

肝脏：

在中国进行了一项钆贝葡胺(Gd-BOPTA-)钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)用于肝脏局灶性病变磁共振成像检查的安全性、耐受性和诊断效能的多中心随机、双盲、平行对照的临床研究，共 141 名受试者入选(试验组 72 名，对照组 69 名)，试验结果表明钆贝葡胺可安全、有效应用于肝脏磁共振成像检查。

中枢神经系统：

在中国进行了一项钆贝葡胺(Gd-OPTA)与钆喷酸葡胺(Gd-Dtpa)用于脑与脊柱磁共振成像检查的安全性、耐受性和诊断效能的多中心随机、双盲、平行对照的临床研究，共 122 名受试者入选(试验组和对照组各 61 名)，试验结果表明钆贝葡胺可安全、有效应用于脑与脊柱磁共振成像检查。

磁共振血管造影(MRA)：

在中国进行了一项随机双盲、多中心、交叉比较的期临床试验，比较 0.1mmol/kg(0.2 ml/kg)单剂量钆贝葡胺(Gd-OPtA)和 0.2mmol/kg(0.4 ml/kg)双倍剂量的钆喷酸葡胺(Gd-dtpa)用于对比增强 MRA(CE-MRA)的总体配对诊断优先选择(主要终点)以及检出有临床意义的外周动脉、肾动脉/腹部动脉( ≥ 51%)和弓上动脉( ≥ 60%)狭窄闭塞性疾病的敏感度和特异度。

共计有 120 名高度怀疑或已知患有弓上动脉(46 例、肾动脉/腹部动脉(6 例)或外周动脉血管(68 例疾病的患者入选，有 95 例患者进行了 DSA 检查所有图像由独立的盲法阅片人进行评估。

所有阅片人均认为，0.1mmol/kg 钆贝葡胺与 0.2 mol/kg 钆喷酸葡胺比较，所有显影的定性指标血管解剖结构勾画、血管病变检出/排除、总体诊断优先选择)和血管对比(CNR)的定量测定无显著差异。

对于所有诊断效能指标，包括检出有临床意义的弓上动脉、肾动脉/腹部动脉和外周动脉狭窄闭塞性疾病的敏感度、特异度、准确度和预测值，所有 3 名阅片人评估结果如下：

毒理研究

遗传毒性：

钆贝葡胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、细胞程序外 DNA 合成试验、中国仓鼠肺成纤维细胞(V79)基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。  

生殖毒性：

妊娠大鼠主要器官形成期静脉注射给予钆贝葡胺 2mmol/kg/天(按 mg/m²推算，相当于人推荐剂量的 3 倍)，未见胎仔畸形，未见哺乳母鼠全身毒性围产期及产后毒性试验中，大鼠静脉注射给予钆贝葡胺 2mmol/kg/天，未见对 F1 代出生/存活/生长发育/成熟情况的明显异常。  

妊娠兔主要器官形成期静脉注射给予钆贝葡胺 mmol/kg/天(按 mg/m²推算，相当于人推荐剂量的 6 倍)的，结果可见 3 例窝仔畸形，包括小眼畸形和或局灶性视网膜折叠。  

妊娠兔静脉注射给予钆贝葡胺 3mmol/kg/天(按 mg/m²推算，相当于人推荐剂量的 10 倍)时，可见胎仔宫内死亡率增加。兔重复给药偶见骨骼变异病例。

上市许可持有人

上海博莱科信谊药业有限责任公司

生产企业

上海博莱科信谊药业有限责任公司