秀瞳（马来酸噻吗洛尔滴眼液）

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Timolol Maleate Eye Drops

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2013年10月9日|修改日期：2015年11月30日

和其他局部使用的眼部药物一样，本品为全身吸收。局部使用药物会产生与全身使用β肾上腺素受体阻滞剂同样的不良反应。例如严重的呼吸反应以及心脏反应，包括患有哮喘病和支气管痉挛患者导致死亡的情况，以及罕见的由于心力衰竭而死亡的情况。这些情况已经在全身和局部使用马来酸噻吗洛尔后被报道过(见禁忌)。

心力衰竭：交感神经的刺激对于维持心肌收缩力降低个体的正常循环可能是必须的，其对β肾上腺素受体的阻滞作用还可能促成更多严重的不良反应。在不具有心力衰竭病史的患者中，持续使用β受体阻滞剂对心肌进行抑制，一段时间后，在某些病例中，会导致心力衰竭。一旦有发生心力衰竭的迹象或症状，应停止使用。<br/

成份

本品主要成分为马来酸噻吗洛尔。本品含抑菌剂苯扎氯铵 0.05 mg/ml。

化学名称：(—)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇马来酸盐

分子式：C₁₃H₂₄N₄O₃S·C₄H₄O₄

分子量：432.49

规格

5 mL:25 mg(噻吗洛尔)

适应症

适用于治疗患有眼高压症或者开角型青光眼患者的眼内压升高的症状。

用法用量

滴眼。初始用量为每天上午一次，每次一滴；如未能有效控制眼内压，可考虑与其他制剂一起合用以降低眼内压。不建议同时使用两种β受体阻滞剂。

禁忌

对于以下患者是禁用的：

(1)支气管哮喘患者；

(2)具有支气管哮喘史的患者；

(3)重度慢性阻塞性肺疾病患者(见警告信息)；

(4)窦性心动过缓；

(5)Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞；

(6)明显心脏衰竭(见警告信息)；

(7)心源性休克；

(8)对本品任一成分过敏者。

注意事项

1.由于β-肾上腺素受体阻断剂会对血压产生潜在的影响，所以脑血管供血不足的患者应小心使用。如果有迹象表明开始使用噻吗洛尔出现脑血量的减少，就要考虑采用选择性治疗。

2.已经有报道表明使用外用眼科产品的多剂量容器会引起细菌性角膜炎。在某些案例中，容器被那些患有并发角膜疾病或者眼表面上皮细胞损伤的患者无意中污染。(见注意事项之患者须知)。

3.已有报道在接受抑制剂水溶液治疗(例如噻吗洛尔)的患者在药物滤过后引起脉络膜脱落。

4.闭角型青光眼：在闭角型青光眼患者中，其近期治疗目标是重新开角。这就要求瞳孔收缩，而马来酸噻吗洛尔对瞳孔很少或者基本没有作用。因此在治疗闭角型青光眼时，马来酸噻吗洛尔滴眼液不应单独使用。

5.过敏性反应：使用β受体阻断剂时，有过敏史或者对各种过敏原有严重过敏反应的患者可能会更易于对过敏原发生反复的、偶尔的、诊断性或治疗性的挑战。这类病患可能会不响应用于治疗过敏性反应的正常剂量的肾上腺素。

6.肌肉无力：已有报道表明β肾上腺素受体阻断剂可能会引起肌肉无力或者某些肌无力症状(例如复视、眼睑下垂及全身乏力)。据报道，噻吗洛尔很少增加患有重症肌无力或肌无力症状患者的肌无力症状。

7.患者须知

应告知患者避免将眼药瓶滴口接触眼部或眼周。

应告知患者眼部溶液剂如果操作不当或眼药瓶滴口接触眼部或眼周，会被导致眼部感染的细菌所污染。使用受污染的眼药瓶可能会导致严重的眼部损害或者视力的逐渐丧失。

如果要进行眼部手术或者具有眼部并发症(如外伤或感染)，应建议患者立即咨询医师是否继续使用多剂量药瓶。

支气管哮喘，支气管哮喘史，重度慢性阻塞性肺病，窦性心动过缓，第二或第三度房室传导阻滞，或心脏衰竭的患者建议不要使用本品。

病人应该被告知含有苯扎氯铵，这种物质可能会被软性的隐形眼镜所吸收。使用这种眼药水之前应该脱去隐形眼镜。在使用滴眼液 15 分钟后再重新戴上眼镜。

运动员慎用。

药理作用

马来酸噻吗洛尔是β₁和β₂(非选择性)肾上腺素受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性，对心肌无直接抑制作用或者局麻(膜稳定)作用。

β肾上腺素受体阻滞剂能够减少正常人和患有心脏病患者的心输出量。在患有严重心肌功能衰弱的患者中，β肾上腺素受体阻滞剂会阻止交感神经系统的刺激作用来维持正常心脏所必须的功能。

β肾上腺素受体阻滞剂在细支气管以及小支气管中由于无对抗副交感神经活性而导致气道阻力的增强。这些效应对于患有哮喘以及其他支气管痉挛情况的患者具有潜在的危险性。

马来酸噻吗洛尔滴眼液在眼中进行局部使用时，不管是否伴有青光眼，均能降低升高的或者正常的眼内压。眼内压的升高是青光眼患者视力丧失发病机制中一种主要的危险因素。眼内压越高，青光眼患者视力丧失以及视力损害的可能性越大。

在使用单剂量马来酸噻吗洛尔滴眼液 1.5 小时后，可以观察得到眼内压开始降低，其最大效应一般在使用后 1～2 小时内出现，并且可以持续长达 24 小时。一年后的复查表明马来酸噻吗洛尔滴眼液降低眼内压的作用能较好地维持。目前马来酸噻吗洛尔滴眼液降低眼内压的确切机制尚不清楚，在人体试验中的眼压描记法以及荧光光度测定法研究表明，其显著作用可能与减少房水生成有关。然而，在某些研究中，却可以观察到房水流畅系数的轻微升高。

致癌、致突变、生育力损害

一个对老鼠口服马来酸噻吗洛尔长达 2 年的研究的统计表明，在雌鼠中使用 300 mg/kg/day 的马来酸噻吗洛尔，会显著地增加肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率。(该剂量的系统性风险约为推荐人类进行局部使用的最大剂量的 4200 倍。)

对老鼠进行一生的口服研究，统计表明在雌鼠中使用 500 mg/kg/day 的马来酸噻吗洛尔，会显著地增加良性或恶性的肺肿瘤的发生率(该剂量的系统性风险约为推荐人类进行局部使用的最大剂量的 71000 倍)。但是，在使用 5 mg/kg/day 或者 50 mg/kg/day 的剂量时并没有这种情况(其系统性风险分别为推荐人类进行局部使用的最大剂量的 700 和 7000 倍)。在随后的研究中对处死雌鼠的子宫和肺进行检验，在 50 mg/kg/day 的方案中再次发现肺肿瘤的发生率有统计学意义的增加。

在口服噻吗洛尔 500 mg/kg/day 雌鼠中，乳腺癌的发生率与血清催乳素的增加有关，而未出现在 5 mg/kg/day 和 50 mg/kg/day 的剂量组。在老鼠中乳腺癌的发生率与使用其他一些治疗药物有关，而这些药物会增加血清催乳素。但是没有证据表明血清催乳素水平与乳腺癌有关。此外，成年的女性口服高达 60 mg 剂量的马来酸噻吗洛尔时，血清催乳素并没有出现临床意义上的改变。

在体内(小鼠)的微核测试和细胞遗传学分析(高达 800 mg/kg)以及体外的肿瘤细胞转化试验(高达 100mcg/mL)中，发现马来酸噻吗洛尔缺乏致突变的可能性。在 Ames 试验中，噻吗洛尔最高的浓度是 5000 或 10000mcg/碟时，通过 TA100 的应变测试仪(七次重复检验)观察到逆转株在统计上明显增加，但是并不是在剩下的 3 个菌株中。在使用 TA100 的应变测试仪的这些化验中，并没有观察到剂量－反应的对应关系，并且测试中控制逆转株的比率没有达到 2，而通常比率为 2 被认为是 Ames 试验正常的标准。

在大鼠中进行的生殖与生育影响研究表明，在使用推荐人类进行局部使用的最大剂量的 21000 倍的剂量时，雄性和雌性的老鼠生育能力没有出现不良反应。

药代动力学

原研品(ISTALOL)在 12 名健康研究对象的血药浓度研究中，每天使用两次 ISTALOL(过量方案)或 0.5% 的马来酸噻吗洛尔滴眼液(标准方案)，持续 8 天后，观察噻吗洛尔系统暴露情况。使用 ISTALOL 后的第一天和第八天，ISTALOL 平均的血药浓度分别是 0.68 ng/mL 和 0.88 ng/mL，而使用 0.5% 的马来酸噻吗洛尔滴眼液，在同样的时间里，噻吗洛尔的平均的血药浓度分别是 0.60 ng/mL 和 0.89 ng/mL。