注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（海南通用三洋）

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Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年2月26日|修改日期：2019年2月26日

成份

本品为复方制剂，其组份为头孢哌酮钠和舒巴坦钠（头孢哌酮和舒巴坦标示量之比为 1∶1）。

规格

0.75 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 0.375 g 与 C₈H₁₁NO₅S 0.375 g）

1.5 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 0.75 g 与 C₈H₁₁NO₅S 0.75 g）

2.0 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 1.0 g 与 C₈H₁₁NO₅S 1.0 g）

3.0 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 1.5 g 与 C₈H₁₁NO₅S 1.5 g）

4.0 g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ 2.0 g 与 C₈H₁₁NO₅S 2.0 g）

适应症

本品适用于治疗由敏感菌所引起的下列感染：

上、下呼吸道感染；
上、下泌尿道感染；
腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染；
败血症；
脑膜炎；
皮肤和软组织感染；
骨骼和关节感染；
盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖系统感染。

由于头孢哌酮/舒巴坦具有广谱抗菌活性，因此单用本品就能够治疗大多数感染，但有时也需要头孢哌酮/舒巴坦与其他抗生素联合应用。当本品与氨基糖苷类抗生素合用时（参见【注意事项】下配伍禁忌及【药物相互作用】项下有关氨基糖苷类抗生素部分），在治疗过程中应监测患者的肾功能（参见【用法用量】项下有关肾功能障碍患者的用药部分）。

用法用量

用法:静脉给药。

间歇静脉滴注：每瓶头孢哌酮/舒巴坦用适量的 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 注射用氯化钠注射液溶解（见下表），然后再用上述相同注射液稀释至 50～100 ml 供静脉滴注，滴注时间至少为 30～60 min。

尽管乳酸钠林格注射液可作为头孢哌酮/舒巴坦静脉注射液的溶媒，但不能用于本品最初的溶解过程。
静脉推注：每瓶头孢哌酮/舒巴坦应按上述方法溶解，静脉推注时间至少应超过 3 min。

使用/操作说明。

1.本品的溶解：

本品装于耐压小瓶中，其溶解所需水量及溶解后浓度见下表：

总剂量等剂量的水溶后总容量最大终浓度

（g）头孢哌酮 + 舒巴坦（g）（ml）（mg/ml）

0.75 0.375 + 0.375 3.0 125 + 125

1.5 0.75 + 0.75 6.0 125 + 125

2.0 1.0 + 1.0 8.0 125 + 125

3.0 1.5 + 1.5 12.0 125 + 125

4.0 2.0 + 2.0 16.0 125 + 125

头孢哌酮/舒巴坦在头孢哌酮和舒巴坦分别为 10～250 mg/ml 和 5～125 mg/ml 浓度范围内，可与灭菌注射用水，5% 葡萄糖注射液，0.9% 氯化钠注射液，5% 葡萄糖和 0.225% 氯化钠注射液，5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液等配伍。

2.乳酸钠林格注射液

头孢哌酮/舒巴坦应使用灭菌注射用水进行溶解（参见【注意事项】下配伍禁忌有关乳酸钠林格注射液部分）。采用两步稀释法：先用灭菌注射用水溶解，再用乳酸钠林格注射液稀释至舒巴坦的浓度为 5 mg/ml 的溶液（用 2 ml 初配液稀释至 50 ml 乳酸钠林格注射液中或 4 ml 初配液稀释至 100 ml 乳酸钠林格注射液中）。

用量：

1.成人用药

头孢哌酮/舒巴坦成人每日推荐剂量如下：

比例头孢哌酮/舒巴坦（g）头孢哌酮（g）舒巴坦（g）

1：1 2.0～4.0 1.0～2.0 1.0～2.0

上述剂量分等量，每 12 h 给药 1 次。在严重感染或难治性感染时，头孢哌酮/舒巴坦的每日剂量可增加到 8 g（1：1 头孢哌酮/舒巴坦，即 4 g 头孢哌酮）。病情需要时，接受 1；1 头孢哌酮/舒巴坦治疗的患者可另外单独增加头孢哌酮的用量，所用剂量应等分，每 12 h 给药 1 次。舒巴坦每日推荐最大剂量为 4 g。

2.肝功能障碍患者的用药：参见【注意事项】部分。

3.肾功能障碍患者的用药：

肾功能明显降低的患者（肌酐清除率＜ 30 ml/min）舒巴坦清除减少，应调整头孢哌酮/舒巴坦的用药方案。肌酐清除率为 15～30 ml/min 的患者每日舒巴坦的最高剂量为 1 g(即本品最大剂量 2.0 g），分等量，每 12 h 注射 1 次。肌酐清除率＜ 15 ml/min 的患者每日舒巴坦的最高剂量为 500 mg（即本品 1.0 g），分等量，每 12 h 注射 1 次。遇严重感染，必要时可单独增加头孢哌酮的用量。

在血液透析患者中，舒巴坦的药物动力学特性有明显改变。头孢哌酮在血液透析患者中的血清半衰期轻微缩短。因此在血样透析后，应给予一剂头孢哌酮/舒巴坦。

禁忌

对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其他头孢菌素类抗生素药物过敏者禁用。

注意事项

警告：

已有Χ（药品名称）有关的严重出血包括致死情况的报告。需监测出血、血小板减少和凝血障碍迹象。如果有不明原因的持续性出血，应立即停药。

少数患者使用本品治疗后出现了导致凝血障碍的维生素 K 缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群受到抑制有关，包括营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）、酒精中毒患者和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险。有低凝血酶原血症（伴随出血或无出血）的报告。维生素 K 缺乏会引起出血倾向。应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素 K。

出血的独立风险因素可能包括有临床意义出血风险增加的损伤或病症，例如近期发生过脑梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活动性消化性溃疡；自发性或获得性止血平衡受损的患者；伴随凝血障碍和临床相关出血风险的肝脏疾病；系统性合并使用已知影响止血的药物治疗。

1.过敏反应：

有报道，接受β-内酰胺类或头孢菌素类抗生素治疗的患者可发生严重的及偶可发生的致死性过敏反应。这些过敏反应更易发生在对多种过敏原有过敏史的患者中。一旦发生过敏反应，应立即停药并给予适当的治疗。

严重过敏反应者，须给予肾上腺素急救以及保持呼吸道通畅、给氧、静脉给予糖皮质激素、抗组胺药等紧急处理。

2.肝功能障碍患者的用药

头孢哌酮主要经胆汁排泄。当患者有肝脏疾病和/或胆道梗阻时，头孢哌酮的血清半衰期通常延长并且由尿中排出的药量会增加。即使患者有严重肝功能障碍时，头孢哌酮在胆汁中仍能达到治疗浓度并且其半衰期仅延长 2~4 倍。

遇到严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时合并肾功能障碍时，需要调整用药剂量。

同时合并有肝功能障碍和肾脏功能损害的患者，应监测头孢哌酮的血清浓度，根据需要调整用药剂量。对这些患者如不能密切监测血清浓度，头孢哌酮的每日剂量不应超过 2 g。血液透析时，头孢哌酮血清半衰期可略缩短，因此血液透析时，给药时间应另行安排。

3.与其他抗生素一样，少数患者使用头孢哌酮治疗后出现了维生素 K 缺乏，这种现象可能与合成维生素 K 的肠道菌群受到抑制有关，可能存在上述危险患者包括营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）和长期静脉输注高营养制剂的患者。应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素 K。

与其他抗生素一样，长期使用头孢哌酮/舒巴坦可引起不敏感细菌过度生长。因此在治疗过程中应仔细观察患者的病情变化。

与其他全身应用的抗生素一样，建议在疗程较长时应定期检查患者是否存在各系统器官的功能障碍，其中包括肾脏、肝脏和血液系统。这一点对新生儿，尤其是早产儿特别重要。

4.对驾驶和操作机器能力的影响

头孢哌酮/舒巴坦临床应用经验表明，本品与患者驾驶和操作机器能力的损害无明确相关。

5.配伍禁忌：本品可与灭菌注射用水、5% 葡萄糖注射液、0.9% 氯化钠注射用液、5% 葡萄糖和 0.225% 氯化钠注射液、5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液配伍。

应避免直接使用乳酸钠林格注射液或 2% 盐酸利多卡因注射液配制本品，因混合后可引起配伍禁忌。但可采用二步稀释法，即先用灭菌注射用水溶解，然后再用乳酸钠林格注射液稀释，可配制成最终舒巴坦浓度为 5 mg/ml 的注射液。本品也可先用灭菌注射用水溶解，再用 2% 盐酸利多卡因注射液进一步稀释为 0.5% 盐酸利多卡因溶液，但含利多卡因的溶液不能做静脉注射用。

本品注射液不可与氨基糖苷类注射液直接混合，因存在物理性配伍禁忌。如必须用本品与氨基糖苷类联合治疗时，可采用序贯间歇静脉输注法，本品和氨基糖苷类的白天用药间隔时间应尽可能延长。各剂量输注间应采用足量的适宜稀释液灌洗静脉输注管，也可采用另一根单独的静脉输注管。

药理作用

本复方的抗菌成份为头孢哌酮和舒巴坦。头孢哌酮为第三代头孢菌素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。除奈瑟菌科和不动杆菌外，舒巴坦对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，因而可保护β-内酰胺类抗生素免受耐药菌β-内酰胺酶的水解破坏。两者合用时，具有明显的协同作用。由于舒巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株通常对本复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。

本复方制剂对所有对头孢哌酮敏感的细菌均具有抗菌活性。体外主要对以下微生物有活性。

革兰阳性需氧菌：

金黄色葡萄球菌（产生和不产生青霉素酶的菌株）、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌（A 组—溶血性链球菌）、无乳链球菌（B 组—溶血性链球菌）、大多数溶血性链球菌、肠球菌（粪链球菌、类链球菌、坚忍链球菌）。

革兰阴性需氧菌：

大肠杆菌、克雷伯杆菌属（包括肺炎克雷伯杆菌）、肠杆菌属、枸橼酸菌属、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根氏菌、雷氏普罗维登斯菌属、沙雷菌属（包括粘质沙雷菌）、沙门菌属和志贺菌属、铜绿假单胞菌和某些其他假单胞菌属、醋酸钙不动杆菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌。

厌氧微生物：

革兰阴性杆菌（包括脆弱拟杆菌属、其他拟杆菌属和梭杆菌属）、革兰阳性和革兰阴性球菌（包括消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌属）、革兰阳性杆菌（包括梭状芽孢杆菌、真杆菌和乳杆菌属）。

药代动力学

静脉注射 2.0 g 头孢哌酮/舒巴坦（1 g 头孢哌酮和 1 g 舒巴坦）5 min 后，头孢哌酮和舒巴坦的平均血清峰浓度值分别为 236.8 μg/ml 和 130.2 μg/ml，蛋白结合率分别为 70%～90% 和 38%，提示舒巴坦分布容积（18.0~27.6L）大于头孢哌酮的分布容积（10.2~11.3L）。

肌内注射 1.5 g 头孢哌酮/舒巴坦（1 g 头孢哌酮、0.5 g 舒巴坦）后，舒巴坦和头孢哌酮在 15 min 至 2 h 血清浓度达到峰值，头孢哌酮和舒巴坦的平均血清峰浓度分别为 64.2 μg/ml 和 19.0 μg/ml。

头孢哌酮和舒巴坦均能较好地分布到各组织和体液中，包括胆汁、胆囊、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫和其他组织及体液中。对血脑屏障渗透性较差。

本品在体内几乎不被代谢，以原形排出体外。注射头孢哌酮/舒巴坦后，其中约 84% 的舒巴坦和 25% 的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部份经胆汁排泄，舒巴坦的平均半衰期约为 1 h，头孢哌酮平均半衰期约为 1.7 h。血药浓度与给药剂量成正比。数值与已发表的两者单独使用的数值一致。

有报道，头孢哌酮/舒巴坦多剂给药后两种组份的药物动力学参数均无显著变化，每 8~12 h 注射一次时未发现药物蓄积。

尚无证据表明注射头孢哌酮/舒巴坦复方制剂后两种组份之间存在药物动力学相互作用。

肝功能不全患者用药：参见注意事项部分。

肾功能不全患者用药：

不同程度肾功能障碍患者注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦的药物总清除率与估计的肌酐清除率密切相关。在肾功能衰竭患者中，舒巴坦的半衰期明显延长（在两项研究中分别平均为 6.9 h 和 9.7 h）。在血液透析患者中，舒巴坦的半衰期、药物总清除率和表观分布容积均发生了明显改变。未观察到头孢哌酮的药物动力学参数在肾功能衰竭患者中有显著差异。

老年患者用药：

在伴有肾功能不全和肝功能受损的老年人群中进行了头孢哌酮/舒巴坦的药物动力学参数的研究，与正常健康受试者相比，在这些患者中舒巴坦和头孢哌酮均显示出半衰期延长，药物清除率降低和表观分布容积增加。舒巴坦药物动力学参数与肾功能的损害程度高度相关，而头孢哌酮的药物动力学参数则与肝功能的损害程度关系密切。

儿童用药：

在儿科患者中进行的研究显示，与成人数据相比注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠各成份的药物动力学参数无明显改变。舒巴坦在儿童中的半衰期范围为 0.91 至 1.42 h，头孢哌酮为 1.44 至 1.88 h。

毒理研究

目前尚无本复方的遗传毒性、生殖毒性（除皮下给药有部份试验结果，见头孢哌酮部分）和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。

头孢哌酮

遗传毒性：体内、外的遗传毒性研究均未发现本品有致突变作用；人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。

生殖毒性：临床前安全性研究资料表明，头孢哌酮在所有测试剂量下对青春期前大鼠的睾丸均产生不良反应，头孢哌酮皮下注射 1000 mg/kg/日（约为成人平均剂量的 16 倍）可导致大鼠睾丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖细胞数量减少和滋养细胞胞浆内空泡形成。在剂量为 100~1000 mg/kg/日范围内，其损害的严重程度与剂量相关。低剂量可引起精子细胞轻微减少，在成年大鼠中未观察到此改变。除最高剂量外，这种组织学损害在各剂量组中均为可逆性的。尽管如此，这些试验并未对大鼠以后的生殖功能进行评价。尚未确定上述发现与人体的关系。

新生大鼠皮下注射头孢哌酮/舒巴坦，按 1：1 的比例（300 mg/kg/日 + 300 mg/kg/日）用药 1 个月后，可导致大鼠睾丸重量降低，并且出现未成熟的小管。由于年幼大鼠睾丸的成熟情况存在很大程度的个体差异，并且在对照组中也发现未成熟的睾丸，因此尚不确定上述现象是否与药物有关。给予幼犬超过成人平均剂量 10 倍的头孢哌酮/舒巴坦时，未发现上述情况。

舒巴坦和头孢哌酮均可通过胎盘屏障，但尚未在妊娠妇女中进行充分和严格对照的试验。由于动物生殖研究的结果通常不能预测人体的情况，因此，只有在医生认为必要时孕妇才能使用本品。哺乳期用药只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能分泌到人体的母乳中。尽管只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能够进入到母乳中，但哺乳期妇女仍应慎用。

致癌性：尚无有关本品长期应用的致癌潜在性研究。

舒巴坦

遗传毒性：尚未见有研究报道。

生殖毒性：在给予小鼠、大鼠和兔的剂量达人用剂量的 10 倍时，未发现本品有生育力损伤和对胎儿的毒性。但是无充分和严格的孕妇研究资料，动物与人的相关性尚不清。

致癌性：尚未见有研究报道。