替米沙坦氢氯噻嗪片（苏州中化药品工业）

药品说明书9个月前发布黄先生

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Telmisartan and Hydrochlorothiazide Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2011年12月19日|修改日期：2011年12月19日

运动员慎用

成份

本品为复方制剂，其组份为替米沙坦和氢氯噻嗪。

规格

12.5 mg(氢氯噻嗪)-40 mg(替米沙坦)

适应症

用于治疗原发性高血压。

本复方制剂用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。

用法用量

成人

对于单用替米沙坦不能充分控制血压的成人患者，可以给予本品，1 次/日，饮水送服，餐前或餐后服用。建议在改用复方制剂之前，对复方制剂中两种成份分别进行剂量滴定。在病情适合的情况下，也可以考虑将替米沙坦单药治疗直接转换为复方制剂。

对于使用替米沙坦 80 mg 治疗不能充分控制血压的患者，可给予替米沙坦氢氯噻嗪片 80/12.5 mg 治疗。

肾功能损伤用药：建议定期监测肾功能(见【注意事项】)。

肝功能损伤用药：对于伴有轻至中度肝功能损伤的患者，给药剂量不应超过替米沙坦氢氯噻嗪片 40/12.5 mg，1 次/日。对于伴有重度肝功能损伤的患者，不应使用替米沙坦氢氯噻嗪片治疗。对于伴有肝功能损伤的患者，应谨慎使用噻嗪类利尿剂(见【注意事项】)。

老年用药：无需进行剂量调整。

儿童及青少年用药：替米沙坦氢氯噻嗪片在儿童以及年龄最高至 18 岁的青少年中的安全性及有效性尚未确定。

禁忌

对本品活性成份或任何辅料过敏者；

•对其他磺胺衍生物过敏(因为氢氯噻嗪是一种磺胺衍生物)；

•妊娠期第二个 3 个月、第三个 3 个月以及哺乳期(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)；

•胆汁郁积性疾病以及胆道梗阻性疾病；

•重度肝功能损伤；

•重度肾功能损伤(肌酐清除率＜ 30 ml/min)；

•难治性低钾血症、高钙血症

注意事项

运动员慎用。

肝功能损伤：对于伴有胆汁郁积性疾病、胆道梗阻性疾病以及严重肝功能衰竭的患者不应使用替米沙坦氢氯噻嗪片(见【禁忌】)，这是因为替米沙坦大部分经胆汁排泄。预期上述患者的替米沙坦肝脏清除率将降低。

此外，伴有肝功能损伤以及进展性肝脏疾病的患者应谨慎使用替米沙坦氢氯噻嗪片，这是因为电解质和液体平衡的轻度改变即可能诱发肝昏迷。尚无替米沙坦氢氯噻嗪片用于肝功能损伤患者的临床经验。

肾血管性高血压：对于患有双侧肾动脉狭窄或者孤立功能肾患肾动脉狭窄的患者，使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物时发生严重低血压以及肾功能损伤的危险性将增加。

肾功能损伤和肾移植：伴有重度肾功能损伤的患者(肌酐清除率＜ 30 ml/min)不应使用替米沙坦氢氯噻嗪片进行治疗(见【禁忌】)。尚无新近进行肾移植的患者使用本品的相关经验。在轻至中度肾功能损伤患者中使用替米沙坦氢氯噻嗪片的经验也很少，因此，建议使用本品期间定期监测血钾、血肌酐及血尿酸浓度。伴有肾功能损伤的患者使用替米沙坦氢氯噻嗪片时可能发生噻嗪类利尿剂相关性氮质血症。

血容量不足：对于因接受强力利尿剂治疗、低盐饮食以及腹泻或呕吐而致容量不足和/或低血钠患者，使用本品时有发生症状性低血压的危险，尤其在首次使用后更易发生。因此在给予替米沙坦氢氯噻嗪片前应首先纠正上述情况。

刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他情况：对于血管紧张度以及肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者(如严重充血性心力衰竭患者或伴有包括肾动脉狭窄在内的潜在肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药物时可引起急性低血压、高氮血症、少尿或罕见急性肾功能衰竭。

原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症患者通常对通过抑制肾素-血管紧张素系统发挥作用的抗高血压药物治疗无反应，因此不推荐使用替米沙坦氢氯噻嗪片治疗。

主动脉瓣及二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病：与其他血管扩张剂相同，主动脉瓣及二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病患者使用本品时应特别注意。

代谢与内分泌效应：噻嗪类利尿剂治疗可损伤葡萄糖耐量。因此，糖尿病患者使用替米沙坦氢氯噻嗪片时需调整胰岛素或口服降糖药用量。隐性糖尿病患者在噻嗪类利尿剂治疗期间可发生显性糖尿病。

噻嗪类利尿剂治疗期间可能会发生血胆固醇及甘油三酯水平升高。然而，替米沙坦氢氯噻嗪片中仅含有 12.5 mg 氢氯噻嗪。报告显示，其对血胆固醇及甘油三酯水平的影响很小或不存在影响。接受噻嗪类利尿剂治疗的部分患者可发生高尿酸血症或痛风。

电解质平衡紊乱：与任何接受利尿剂治疗的患者一样，接受替米沙坦氢氯噻嗪片治疗的患者应以适当的间隔定期检测血清电解质。

包括氢氯噻嗪在内的噻嗪类利尿剂均可引起液体或电解质失衡(包括低钾血症、低钠血症以及低氯性碱中毒)。液体或电解质失衡的警示性征象，包括：口干、口渴、无力、昏睡、困倦、坐立不安、肌肉疼痛或痛性痉挛、肌肉疲劳、低血压、少尿、心动过速以及胃肠道紊乱(如恶心或呕吐)(见【不良反应】)。

-低钾血症

使用噻嗪类利尿剂治疗可发生低钾血症，但伴随使用替米沙坦治疗时可减轻利尿剂引起的低钾血症。伴有肝硬化的患者、使用强力利尿的患者、经口摄入电解质不足的患者以及接受皮质激素或促肾上腺皮质激素伴随治疗的患者发生低钾血症的危险性较高(见【药物相互作用】)。

-高钾血症

相反，由于替米沙坦氢氯噻嗪片中替米沙坦成份具有血管紧张素Ⅱ受体(AT₁)拮抗作用，因此使用替米沙坦氢氯噻嗪片治疗时可发生高钾血症。在替米沙坦氢氯噻嗪片治疗期间未发现具有临床意义的高钾血症，发生高钾血症的危险因素包括肾功能损伤和/或心力衰竭以及糖尿病。保钾利尿剂、钾补充剂或含钾盐替代品与替米沙坦氢氯噻嗪片合用时应十分小心(见【药物相互作用】)。

-低钠血症和低氯性碱中毒

无任何证据显示替米沙坦氢氯噻嗪片可减轻或预防利尿剂引起的低钠血症。氯缺乏一般为轻度，通常无需治疗。

-高钙血症

不存在已知的钙代谢疾病的情况下，噻嗪类利尿剂可导致尿钙排泄量的降低从而引起间断性的血清钙水平的轻度升高。显著的高钙血症可能是患有甲状旁腺机能亢进的证据。在进行甲状旁腺机能测试之前，应停止使用噻嗪类利尿剂。

-低镁血症

研究显示，噻嗪类利尿剂可增加尿镁排泄量，从而导致低镁血症(见【药物相互作用】)。

种族差异：与所有其他血管紧张素拮抗剂一样，替米沙坦氢氯噻嗪片在黑人患者中的降压效应低于非黑人种，这可能与黑人高血压人群中的低肾素状态发生率较高有关。

其他：和其他抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。

全身反应：伴有或不伴有过敏史或支气管哮喘史的患者均可发生对氢氯噻嗪的超敏反应，但伴有过敏史或支气管哮喘病史的患者更易于发生。有报告显示，使用噻嗪类利尿剂治疗时可导致系统性红斑狼疮恶化或活动。

药理作用

以正常血压大鼠和犬为实验对象，进行了合用替米沙坦和氢氯噻嗪的临床前安全性试验，给药剂量的暴露量与临床有效浓度范围的暴露量相似，未观察到两药分别使用安全性特征以外的情况。所观察到的毒理学结果似乎与人体治疗使用不相关。

毒理学所见包括：红细胞参数(红细胞、血红蛋白、红细胞压积)降低、肾脏血流动力学改变(血尿素氮和肌酐水平升高)、血浆肾素活性升高、球旁细胞肥大/增生以及胃粘膜损伤。均为血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床前试验中已知的毒理学结果。通过口服补充盐分及动物的分组饲养就可以预防/减轻胃损伤。观察到犬的肾小管扩张和萎缩。研究者认为这些发现是由于替米沙坦的药理学活性造成的。

无证据显示替米沙坦在体外研究中具有诱变性以及相关的致畸活性，亦无证据显示替米沙坦在大鼠和小鼠中具有致癌性。在部分试验模型中进行的氢氯噻嗪研究显示可疑的基因毒性或致癌效应证据。然而，氢氯噻嗪在人体内使用的广泛经验未能显示其可导致新生物发生率增加。

有关替米沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的胎儿毒性潜力可参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

药效学特性

药物治疗学分组：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂，ATC 编码：C09DA

替米沙坦氢氯噻嗪片是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(替米沙坦)与一种噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)的复方制剂。这两种成份的复方制剂具有累加的抗高血压效应，与两种成份单独使用相比，复方制剂降压作用更强。在整个治疗剂量范围内，替米沙坦氢氯噻嗪片每日一次给药可产生有效的平稳的降压作用。

替米沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体亚型 1(AT₁)拮抗剂。替米沙坦通过与 AT₁受体亚型(血管紧张素Ⅱ的已知作用是通过与该 AT₁受体的结合而发挥。)的特异性结合位点进行高亲和力结合而取代血管紧张素Ⅱ。替米沙坦在 AT₁受体部位未显示出部分激活活性。替米沙坦选择性地与 AT₁受体结合，且这一结合作用是长效的。替米沙坦与包括 AT₂以及其他特征较少的 AT 受体在内的任何其他受体均无亲和力。这些受体的功能尚不明确，由血管紧张素Ⅱ过度刺激引起的效应也不得而知。使用替米沙坦治疗时血管紧张素Ⅱ浓度升高，血浆醛固酮水平降低。替米沙坦既不会抑制人体血浆肾素水平，亦不会阻断离子通道。替米沙坦对血管紧张素转换酶(激肽酶Ⅱ)无抑制作用，该酶可降低缓激肽水平。因此，预期替米沙坦不会增强缓激肽所介导的不良反应。

给予健康志愿者 80 mg 替米沙坦几乎完全抑制了血管紧张素Ⅱ所诱发的升压作用。该抑制作用维持 24 小时以上，在给药后最长至 48 小时仍可测量到该作用。

在首次给药后，替米沙坦的抗高血压活性在 3 小时内渐趋显著。通常在开始治疗后 4-8 周达到最大降压效应，并在长期治疗中维持该最大效应。动态血压监测显示，替米沙坦的抗高血压效应于给药后稳定持续 24 小时以上，包括下次给药前的最后 4 小时。这一点通过测量发生最大效应时的血压值以及紧随下次给药前的血压值得到了证实(在安慰剂对照临床试验中，给予 40 和 80 mg 替米沙坦时谷/峰比值始终高于 80%)。

替米沙坦可降低高血压患者的收缩压及舒张压而不影响脉率。替米沙坦的抗高血压效应与其他种类抗高血压药物中的代表药物是相似的(这一点在就替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪以及赖诺普利的降压作用进行比较的临床试验中已得到证实)。

突然停止替米沙坦治疗时，血压在数天内逐渐恢复至治疗前水平，未发现任何反跳性高血压的证据。在直接就抗高血压药物替米沙坦以及血管紧张素转换酶抑制剂进行比较的临床试验中发现，接受替米沙坦治疗患者的干咳发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者。

替米沙坦对于死亡率以及心血管患病率的影响目前尚不清楚。

氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的抗高血压作用机理目前尚不完全明确。它可以影响肾小管对电解质的再吸收，并以近似相等的数量直接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪的利尿作用可以降低血容量、提高血肾素活性、增加醛固酮分泌，其结果是增加尿液中钾和碳酸氢盐的流失，降低血钾浓度。根据推测在与替米沙坦合用时，可以通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统而逆转与此类利尿剂相关的钾流失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药 2 小时后出现，利尿作用高峰则出现于服药后 4 小时，作用持续约 6-12 小时。

流行病学研究显示，氢氯噻嗪的长期治疗可降低心血管病的死亡率和患病率。

替米沙坦/氢氯噻嗪固定剂量复方制剂对死亡率和心血管病患病率的影响目前尚不清楚。

药代动力学

在健康受试者中合用氢氯噻嗪及替米沙坦时未对两种药物的药代动力学产生影响。

吸收：

替米沙坦：口服给药时替米沙坦的最高血药浓度出现在给药后 0.5-1.5 小时。替米沙坦 40 mg 以及 160 mg 的绝对生物利用度分别为 42% 和 58%。食物可轻度降低替米沙坦的生物利用度，40 mg 以及 160 mg 替米沙坦的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)分别降低了约 6% 和 19%。空腹或与食物同服替米沙坦时，给药后 3 小时的血浆药物浓度是相似的。预期血药浓度时间曲线下面积的轻度下降不会引起治疗效果的降低。在 20-160 mg 剂量范围内，口服给予替米沙坦的药代动力学呈非线性，随给药剂量增加，血浆浓度(C_max和 AUC)呈高于比例关系的增加。重复给药时血浆替米沙坦未发生显著累积。

氢氯噻嗪：口服给予替米沙坦氢氯噻嗪片时，在给药后约 1.0-3.0 小时达到氢氯噻嗪的最高血药浓度。根据氢氯噻嗪的累计肾脏排泄量计算所得的绝对生物利用度约为 60%。

分布：

替米沙坦与血浆蛋白高度结合(结合率＞ 99.5%)，主要与白蛋白以及α_-1酸性糖蛋白结合。替米沙坦的表观分布容积约为 500 升，提示存在其他的组织结合。

氢氯噻嗪在血浆中的蛋白结合率为 68%，其表观分布容积为 0.83-1.14l/kg。

生物转化与排除：

替米沙坦：静脉注射或口服给予¹⁴C 标记的替米沙坦时，给药剂量中的绝大多数(＞97%)经胆汁的分泌由粪便排除。仅极少部分在尿液中出现。替米沙坦经结合作用代谢并产生具有药理学活性的酰基葡糖苷酸。母体化合物的葡糖苷酸是人体内确认的惟一的代谢产物。给予单次剂量的¹⁴C 标记的替米沙坦后，其葡糖苷酸含量约占血浆中检测到的放射性的 11%。细胞色素 P450 同功酶并未参与替米沙坦的代谢过程。口服给药后的血浆替米沙坦总体清除率＞ 1500 ml/min。终末消除半衰期＞ 20 小时。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪在人体内不进行代谢，几乎全部以原型从尿中清除。服药后 48 小时内约有 60% 的口服剂量以原型从尿中排出。肾脏清除率约为 250-300 ml/min。氢氯噻嗪的终末消除半衰期为 10-15 小时。

特殊人群

老年患者：替米沙坦的药代动力学特性在老年患者与年龄低于 65 岁的患者之间无差别。

性别：女性患者的替米沙坦血浆浓度通常较男性患者高 2-3 倍。然而在临床试验中，未发现女性患者的血压效应以及直立性低血压发生率的显著增加。无需进行剂量调整。女性受试者的氢氯噻嗪血浆浓度有高于男性受试者的趋势。研究者认为其不具临床意义。

肾功能损伤患者：肾脏排泄并不参与替米沙坦的清除。基于伴有轻至中度肾功能损伤(肌酐清除率在 30-60 ml/min 之间，平均为 50 ml/min)患者的有限经验，在肾功能减退患者中无需调整替米沙坦给药剂量。血液透析不能清除血液中的替米沙坦。肾功能损伤患者氢氯噻嗪清除率降低。在平均肌酐清除率为 90 ml/min 的患者中进行的 1 项典型研究发现，氢氯噻嗪的消除半衰期延长了。对于肾脏功能完全丧失的患者，其消除半衰期约为 34 小时。

肝脏损伤患者：在肝脏损伤患者中所进行的药代动力学研究显示，绝对生物利用度升高至接近 100%。伴有肝脏损伤患者的消除半衰期并未发生改变。