维派特（拉考沙胺注射液）

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Lacosamide Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年12月18日|修改日期：2022年1月17日

成份

本品主要成份为拉考沙胺。

化学名称：(R)-2-(乙酰基氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺

化学结构式：

分子式：C₁₃H₁₈N₂O₃

分子量：250.30

辅料：氯化钠、盐酸（pH 调节剂）和注射用水。

规格

20 mL：0.2 g

适应症

本品适用于 4 岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。

用法用量

推荐剂量

拉考沙胺的治疗可以口服或静脉注射开始给药。当口服给药不可行时，本品注射液是患者的一种替代给药选择。拉考沙胺静脉注射治疗的总持续时间由医生酌情决定；在联合治疗临床试验中，曾有拉考沙胺每日二次输液最长为 5 天的用药经验。口服与静脉给药之间可以直接进行转换，无需剂量调整。应维持每日总剂量和每日二次给药。

本品须每日使用二次（通常为早上一次，晚上一次）。

1. 成人（17 岁及以上）

表 1 总结了青少年和儿童（体重 ≥ 50 kg）以及成人的推荐剂量。更多详细信息请见下表。

推荐起始剂量为每次 50 mg、每日二次，一周后应增加至每次 100 mg、每日二次的初始治疗剂量。

基于疗效和耐受性，可每周增加维持剂量，每次增加 50 mg，每日二次（每周增加 100 mg），直至增至最高推荐日剂量 400 mg（每次 200 mg、每日二次）。

采用负荷剂量开始拉考沙胺治疗

本品治疗的起始剂量也可以为 200 mg 单次负荷剂量，约 12 小时后采用每次 100 mg、每日二次（200 mg/日）维持剂量方案。应按照个体疗效和耐受性，按上文所述进行后续剂量调整。当医生确定需要迅速达到拉考沙胺稳态血浆浓度及疗效时，可以给予患者负荷剂量。考虑到严重心律失常和中枢神经系统不良反应发生率可能升高，应在医疗监测下进行负荷剂量给药（参见【不良反应】）。尚未研究负荷剂量用于急症时的情况，如癫痫持续状态。

2. 4 岁及以上儿童和青少年人群

医生应根据患者的年龄、体重和服药剂量，开具最合适的剂型和规格处方。体重＜ 50 kg 的儿童和青少年推荐首选以拉考沙胺糖浆/口服溶液开始治疗。当口服给药方式不可行时，可替换成拉考沙胺注射液静脉输注。

体重 ≥ 50 kg 的青少年和儿童

体重为 ≥ 50 kg 的青少年和儿童的剂量与成人患者相同（请参照成人推荐剂量）。

体重＜ 50 kg 的青少年和儿童

-儿童和青少年的用法用量基于药代动力学建模，目标是达到与成人相同的血药浓度范围（见【药代动力学】）。

推荐的起始剂量为 2 mg/kg/日，一周后应增加至初始治疗剂量 4 mg/kg/日。基于疗效和耐受性，可每周增加维持剂量，每次增加 2 mg/kg/日。逐步调整剂量直到获得最佳疗效。体重 ≥ 11 kg 且＜ 30 kg 的儿童，由于清除率较成人增加，推荐的最大剂量不超过 12 mg/kg/日。对于体重为 ≥ 30 kg，但＜ 50 kg 的儿童，推荐的最大剂量为 8 mg/kg/日。

未在儿童中进行负荷剂量给药的研究。不推荐给予体重＜ 50 kg 的青少年和儿童负荷剂量。

停药

根据目前的临床实践，如果须停用拉考沙胺，则建议逐渐停药（例如，按 200 mg/周逐渐降低日剂量）。

对于出现严重心律失常的患者，应进行临床获益/风险评估，如果需要，应停用拉考沙胺。

特殊人群用药

老年患者（年龄＞ 65 岁）

老年患者不需要降低剂量。对于老年患者，应考虑年龄相关的肾脏清除率降低伴 AUC 水平升高（参见【药代动力学】）。老年癫痫患者接受（特别是＞ 400 mg/日剂量）治疗的临床数据有限（参见【注意事项】、【不良反应】和【临床试验】）。

肾功能受损

轻度和中度肾功能受损（CL_CR>30 mL/分钟）的成人和儿童患者不需要调整剂量。轻度或中度肾功能受损且体重 ≥ 50 kg 的儿童及成人患者，可考虑接受 200 mg 负荷剂量，但进一步剂量调整（每日>200 mg）时应谨慎。体重 ≥ 50 kg 的重度肾功能受损的儿童及成人患者（CL_CR ≤ 30 mL/分钟）及终末期肾病患者，推荐的最高维持剂量为 250 mg/日。调整这些患者的剂量时应谨慎。如果有负荷剂量指征，应使用 100 mg 起始剂量，然后使用第一周每次 50 mg、每日二次给药方案。对于重度肾损伤（CL_CR ≤ 30 mL/min）且体重＜ 50 kg 的患者和终末期肾病患者，建议最高剂量减低 25%。需要血液透析的患者，建议在血液透析结束后直接补充不超过 50% 的分次日剂量。用于终末期肾病患者时应谨慎，因为相关临床经验很少，且可能会出现代谢产物（具有未知的药理学活性）蓄积。

肝功能受损

轻至中度肝功能受损且体重 ≥ 50 kg 的儿童及成人患者的最高推荐剂量为 300 mg/日。

对于合并存在肾功能受损的患者，调整剂量时应谨慎。在体重 ≥ 50 kg 的青少年和成人中，可考虑给予 200 mg 的负荷剂量，但应谨慎进行进一步的剂量调整（>200 mg/日）。基于成人数据，在体重＜ 50 kg 的轻至中度肝功能受损的患者中，最大剂量应降低 25%。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学（参见【药代动力学】），仅当预期治疗获益大于可能的风险时，才能给予重度肝损伤成人和儿童患者拉考沙胺。可能需要调整剂量，同时应仔细观察患者疾病活动情况和潜在的不良反应情况。

使用方法

本品推荐静脉滴注，每次输注持续时间为 30 至 60 分钟；但在必要时，最快输注持续时间可以为 15 分钟。每次输注剂量＞ 200 mg 时（即＞ 400 mg/日时），输注持续时间不宜少于 30 分钟。

本品静脉内给药可以无需进一步稀释，也可以用 0.9% 氯化钠注射液、5% 葡萄糖注射液或乳酸林格注射液进行稀释。

当与 0.9% 氯化钠注射液、5% 葡萄糖注射液或乳酸林格注射液混合后，储存在玻璃瓶或软袋中，放置在不超过 25 ℃ 的温度下，发现本品具有物理相容性和化学稳定性至少 24 小时。

本品不得与上述注射液以外的其他稀释剂混合。

如发现本品中出现颗粒物或变色，请勿使用。本品仅供一次性使用，任何未使用完的溶液应丢弃。

静脉输注拉考沙胺可能引起心动过缓或房室传导阻滞。对于已知有心脏传导问题、正接受可延长 PR 间期的伴随药物或患有重度心脏病的患者，建议在开始拉考沙胺治疗之前以及将拉考沙胺剂量调整至稳态剂量之后进行心电图检查。

禁忌

对本品有效成分或本品中任一辅料过敏者禁用。

已知有 II 度或 III 度房室传导阻滞者禁用。

注意事项

自杀意念和行为

在接受抗癫痫药物治疗的多种适应症的患者中，报告过自杀意念和行为。抗癫痫药物的随机、安慰剂对照试验荟萃分析亦表明，自杀意念和行为的风险有小幅增加。该风险的机制不明确，且现有数据不能完全排除拉考沙胺增加该风险的可能。因此，应监测患者是否有自杀意念和行为的迹象，并考虑给予适当的治疗。应告知患者（及患者的照顾者），如果出现自杀意念或行为的迹象，应寻求医学建议（参见【不良反应】）。

心律和心脏传导

临床研究中曾观察到使用拉考沙胺后出现剂量相关的 PR 间期延长。本品应慎用于有潜在致心律失常风险情况的患者，如已知有心脏传导问题或重度心脏疾病（例如心肌缺血/梗塞、心脏衰竭、结构性心脏病或心脏钠通道病）的患者；或服用影响心脏传导的药物（包括抗心律失常药物和钠通道阻滞剂类抗癫痫药）治疗的患者（参见【药物相互作用】）、以及老年患者。

对于这些患者，将拉考沙胺剂量增加至高于 400 mg/日之前及调整拉考沙胺剂量至稳态后，应考虑进行心电图检查。如果这些患者通过静脉途径给与拉考沙胺，应对其进行密切监测。观察到一例患者在 15 分钟 150 mg 拉考沙胺输液期间，发生明显的心动过缓。

在本品治疗癫痫患者的安慰剂对照试验中，无房颤或房扑报告；但在开放性癫痫试验和上市后使用经验中有房颤和房扑报告。

上市后用药经验中报告过房室传导阻滞事件（包括 II 度或以上的房室传导阻滞）。在有致心律失常风险的患者中，已有室性快速心律失常的报道。极少数情况下，在有潜在致心律失常情况的患者中，这些事件可导致心脏停搏、心跳骤停和死亡。

患者应了解心律失常的症状（例如，脉搏缓慢、快速或不规则，心悸、气短、头昏眼花、昏厥）。如果出现这些症状，建议患者立即就医。

头晕

本品治疗可引起头晕，从而可能增加意外受伤或摔倒的发生率。因此，应告知患者在熟悉本品的潜在影响之前须谨慎使用（参见【不良反应】）。

本品每瓶含 59.8 毫克钠，相当于世界卫生组织推荐的成年人每日最大摄入量 2 g 钠的 3%。

在特定儿童癫痫综合征中导致脑电图-临床表现恶化的潜在可能性

尚未确定拉考沙胺在局灶性和全面性癫痫发作并存的癫痫综合征患儿中的安全性和有效性。

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械的能力有轻至中度影响。本品治疗可引起头晕或视力模糊。因此，应告知患者，不要驾驶或操作其他有潜在危害的机械，除非已熟知本品对其驾驶和操作能力的影响程度。

使用期间的稳定性

使用期间稳定性已经证实，当本品与【用法用量】“使用方法”中所述的稀释剂混合并储存于玻璃瓶或软袋内，其理化性质在不超过 25ºC 的条件下可保持稳定达 24 小时。

基于微生物学方面考虑，开启后应立即使用本品。如不立即使用，使用者应自行确保使用前的储存时间和储存条件，除非本品稀释过程是在受控且已得到验证的无菌条件下进行，否则在 2 ℃ -8 ℃ 的冷藏条件下储存不要超过 24 小时。

药理作用

拉考沙胺在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚未充分阐明。体外电生理研究显示，拉考沙胺可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。

药代动力学

吸收

静脉给药后，在输液结束时达到 C_max。口服（100-800 mg）和静脉（50-300 mg）给药后血药浓度与剂量成比例升高。

分布

分布容积约为 0.6L/kg。拉考沙胺与血浆蛋白的结合率小于 15%。

代谢

95% 的剂量以药物和代谢产物形式经尿液排泄。拉考沙胺的代谢特征尚不完全明确。

经尿液排泄的主要化合物为拉考沙胺原型（约为 40% 的剂量），其 O-去甲基代谢产物低于 30%。

尿液中，被认为是丝氨酸衍生物的极性部分约占 20%，但在一些受试者的血浆中，仅检出少量（0-2%）此类物质。尿液中发现了少量（0.5-2%）其他代谢产物。

体外试验数据显示，CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 能够催化 O-去甲基代谢产物形成，但未在体内试验中确认起主要作用的同工酶。在强代谢者（含有功能性 CYP2C19）及弱代谢者（缺乏功能性 CYP2C19）中比较拉考沙胺的药代动力学时，未观察到拉考沙胺暴露量在两者之间存在具有临床意义的差异。此外，与奥美拉唑（CYP2C19 抑制剂）的相互作用试验表明，拉考沙胺血浆浓度未发生具有临床意义的改变，提示该途径的重要性较小。血浆中 O-去甲基拉考沙胺的浓度约为拉考沙胺血浆浓度的 15%。已知该主要代谢产物没有药理学活性。

清除

拉考沙胺主要通过肾脏排泄及生物转化的方式，从全身循环中清除。口服及静脉注射经放射标记的拉考沙胺后，尿液中约回收到放射性给药的 95%，粪便中小于 0.5%。药物原型的清除半衰期约为 13 小时。药代动力学与剂量呈比例，且随时间保持恒定，受试者内和受试者间的变异性较低。每日二次给药 3 天后，达到稳态血药浓度。血药浓度升高时，累积因子大约为 2。

200 mg 单次负荷剂量的稳态浓度接近于每次 100 mg、每日二次口服给药的稳态浓度。

特殊患者人群的药代动力学

性别

临床试验表明，性别对拉考沙胺血浆浓度的影响没有临床意义。

肾功能受损

与健康受试者相比，轻度和中度肾功能受损患者的拉考沙胺 AUC 约升高 30%，重度肾功能受损患者及需要血液透析的终末期肾病患者约升高 60%，而 C_max不受影响。

血液透析能有效地清除血浆中的拉考沙胺。4 小时血液透析治疗后，拉考沙胺 AUC 约降低 50%。因此，建议在血液透析后补充剂量（参见【用法用量】）。中度和重度肾功能受损患者中，O-去甲基代谢产物的暴露量升高几倍。未接受血液透析时，终末期肾病患者的 O-去甲基代谢产物水平升高，且在 24 小时采样期间持续升高。不清楚终末期肾病受试者的代谢产物暴露量增加是否会引起不良反应，但确定该代谢产物没有药理学活性。

肝功能受损

中度肝功能受损（Child-PughB）受试者的拉考沙胺血浆浓度升高（AUC_norm约升高 50%）。该暴露量升高部分是由于所研究受试者的肾功能下降所致。估计研究受试者的非肾脏清除率下降使拉考沙胺 AUC 升高 20%。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学（参见【用法用量】）。

老年患者（年龄超过 65 岁）

在一项针对老年男性和女性（包括 4 例>75 岁患者）的研究中，其 AUC 分别约高于年轻男性 30% 和 50%。部分原因是由于体重较轻。体重标准化差异分别为 26% 和 23%。亦观察到暴露量变异性增加。该研究的老年受试者中，拉考沙胺的肾脏清除率仅略微下降。

认为一般不需要减量，除非由于肾功能下降而需要减量（参见【用法用量】）。

儿童人群

在一项群体药代动力学分析中，确定了拉考沙胺的儿童药代动力学特征。该分析使用的数据来源于一项安慰剂对照随机研究和三项开放性研究的 414 名 6 月龄至 17 岁儿童癫痫患者稀疏采样获得的血药浓度。服用的拉考沙胺剂量范围为 2-17.8 mg/kg/日，每日服用两次。对于体重 ≥ 50 kg 的儿童，每日服用的最大剂量为 600 mg。

对于体重为 20 kg，30 kg 和 50 kg 的儿童而言，典型的血浆清除率预测为 1.04L/h，1.32L/h 和 1.86L/h。相比之下，对于体重 70 kg 的成人而言，血浆清除率为 1.92L/h。

临床试验

国外临床研究结果

在三项多中心、随机、安慰剂对照并有 12 周维持期的临床试验中，确定了拉考沙胺推荐剂量（200 mg/日、400 mg/日）用于联合治疗的有效性。在联合治疗对照试验中亦证明了本品 600 mg/日有效，但有效性与 400 mg/日相似，且由于中枢神经系统和胃肠道相关的不良反应，患者不大可能耐受 600 mg/日剂量。因此，不推荐使用 600 mg/日剂量。最大推荐剂量为 400 mg/日。这些试验涉及 1308 例平均 23 年癫痫部分性发作史的患者，旨在评价拉考沙胺与 1-3 种抗癫痫药物合并给药时，在下述患者中的有效性和安全性：未控制的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全身性发作的患者。总体而言，安慰剂组、拉考沙胺 200 mg/日组和拉考沙胺 400 mg/日组中，癫痫发作频率降低 50% 的受试者比例分别为 23%、34% 和 40%。

一项多中心、开放性研究，确定了单次静脉注射负荷剂量拉考沙胺的药代动力学和安全性。该研究旨在评价下述方案联合治疗患有癫痫部分性发作的 16 至 60 岁成人受试者的安全性和耐受性：先采用单次静脉注射负荷剂量（包括 200 mg）拉考沙胺，以快速起效，然后每日口服给药二次（与静脉注射剂量相等）。

儿童人群

在 4 岁以上儿童及成人中，部分性癫痫发作的临床表现相似。拉考沙胺注射液在 4 岁以上儿童中的有效性是根据青少年和成人部分性癫痫发作患者的数据外推得出的，确定了儿童剂量调整，预计疗效相似。

通过一项双盲、随机、安慰剂对照研究，验证并支持了上述外推原则。该研究包括 8 周基线期，随后为 6 周剂量调整期。合格的入组患者必须满足以下条件：正在接受 1 至 3 种稳定剂量方案的抗癫痫药物治疗；在筛选前 4 周内发生了至少 2 次部分性癫痫发作；且在进入基线期之前的 8 周期间无癫痫发作期不长于 21 天，这些患者随机接受安慰剂（n = 172）或拉考沙胺（n = 171）治疗。

体重＜ 50 kg 的受试者的起始剂量为 2 mg/kg/日，体重 ≥ 50 kg 的受试者起始剂量为 100 mg/日，分为 2 次给药。在剂量调整期间，体重＜ 50 kg 的受试者以 1 或 2 mg/kg/日加量调整，体重 ≥ 50 kg 的受试者以 50 mg 或 100 mg/日加量调整，以达到维持期的目标剂量范围。

受试者必须在调整期的最后 3 天期间达到并维持按体重范围给予的最低目标剂量，才有资格进入 10 周维持期。整个维持期内，受试者的拉考沙胺剂量必须保持稳定，或退出该研究并进入盲态逐渐减量期。

数据显示，与安慰剂组相比，拉考沙胺组从基线到维持期每 28 天部分性癫痫发作频率下降更为明显，且差异具有统计学意义（p = 0.0003）和临床意义。基于协方差分析，与安慰剂组相比，拉考沙胺组的发作频率下降百分比提高 31.72%（95%CI：16.342，44.277）总体而言，在拉考沙胺组，从基线到维持期，每 28 天的部分性癫痫发作频率至少降低 50% 的受试者比例为 52.9%，而在安慰剂组，该比例为 33.3%。

儿童生活质量调查评估表明，拉考沙胺组和安慰剂组受试者在整个治疗期间具有相似且稳定的健康相关生活质量。

中国临床研究结果

在一项包含 12 周维持期的多中心、随机、安慰剂对照临床试验中证实了推荐剂量（200 mg/日、400 mg/日）的拉考沙胺作为联合治疗用于日本和中国成人癫痫部分性发作患者的有效性。该研究随机分配了 548 例，年龄 ≥ 16 岁的患者，目的为评价拉考沙胺与 1 至 3 种抗癫痫药物联合给药时，在控制不良的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全面发作的患者中的有效性和安全性。

总体上，与安慰剂组相比，拉考沙胺 400 mg/日组和 200 mg/日组从基线至维持期的每 28 天癫痫部分性发作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降（p<0.001）。中国受试者结果与总体全分析集结果相似（两组均为 p<0.001）。

共 406 例中国受试者随机分组，402 例受试者纳入全分析集（FAS）中。在中国受试者中，与安慰剂组相比，拉考沙胺 400 mg/日组和 200 mg/日组从基线至维持期的每 28 天癫痫发作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降（分别为 p<0.001）。拉考沙胺 400 mg/日组和 200 mg/日组每 28 天癫痫发作频率较安慰剂的百分比下降分别为 43.1%（95%CI：32.8%，51.8%）和 33.6%（95%CI：21.0%，44.1%）。

总体上，200 mg/日和 400 mg/日剂量的拉考沙胺作为联合治疗用于控制不佳的部分性癫痫发作的中国和日本成人受试者是安全的且耐受性良好。这与拉考沙胺作为联合治疗用于控制不佳的部分性癫痫发作的国外研究中的总体安全性特征一致。

一项在 30 名健康中国男性受试者中进行的随机、开放性、双交叉、单剂量的临床试验（单剂 200 mg：拉考沙胺片 100 mg/片 × 2 片或者拉考沙胺注射液 10 mg/mL × 20 mL，30 分钟静脉滴注），确定了拉考沙胺注射液与拉考沙胺片的生物等效性。

拉考沙胺片（100 mg/片 × 2 片）和拉考沙胺注射液（10 mg/mL × 20 mL，30 分钟静脉滴注）的主要 PK 参数的几何平均值相似（AUC 分别为 114.8 h*mg/L 与 110.7 h*mg/L；AUC_（0-t）分别为 111.0 h*mg/L 与 107.0 h*mg/L；C_max分别为 6.670 mg/L 与 7.279 mg/L）。两种治疗方式的其他 PK 参数，t_1/2，t_max，CL/F_（口服）与 CL_（iv），Vz/F_（口服）与 Vz_（iv）也相似。200 mg 拉考沙胺注射液/口服片的 AUC_（0-t），AUC 与 C_max的比值（分别为 0.9636、0.9640、1.091）接近 1，相应的 90% 置信区间均在生物等效性的可接受范围内（0.80-1.25）：AUC_（0-t）（0.9462，0.9814），AUC（0.9452，0.9832），C_max（1.015，1.173）。

2 片 100 mg 拉考沙胺片口服和 200 mg（20 mL 10 mg/mL）拉考沙胺注射液静脉给药均安全且耐受性良好。

药代动力学参数值如下表：

毒理研究

遗传毒性

拉考沙胺 Ames 试验、小鼠体内微核试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。

生殖毒性

大鼠经口给予拉考沙胺，在给药剂量产生的血浆暴露量（AUC）最高达人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天所产生暴露量的约 2 倍时，未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺（大鼠 20、75、200 mg/kg/天，兔 6.25、12.5、25 mg/kg/天），未对胎仔结构异常发生率产生影响，但是，最大给药剂量受到两种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大鼠和家兔中，这些剂量引起的母体血浆暴露量（AUC）分别约为 MRHD 所产生暴露量的 2 倍和 1 倍。

在两项试验中，大鼠于妊娠第 7 天或妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予拉考沙胺（25、70、200 mg/kg/天或 50、100、200 mg/kg/天），最高剂量时观察到子代围产期死亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量（70 mg/kg/天）产生的母体血浆暴露量（AUC）与 MRHD 所产生的暴露量相似。

大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺（30、90、180 mg/kg/天）导致脑重量减轻及长期的神经行为改变（旷场行为改变、学习和记忆缺陷）。一般认为，在脑发育方面大鼠出生后早期对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量（AUC）低于 MRHD 所产生的暴露量。

体外试验显示，拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2（CRMP-2）（一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质）的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。

致癌性

小鼠和大鼠经口给予拉考沙胺，每日一次，连续 104 周，剂量为产生的血浆暴露量（AUC）最高分别达到人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天所产生暴露量的大约 1 倍和 3 倍，未见药物相关的致癌性。