悉敏（奥氮平片）

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Olanzapine Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年3月7日|修改日期：2015年12月1日

患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加——与安慰剂相比，使用不典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6～1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率为45%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。再普乐（奥氮平）未被批准用于治疗痴呆相关的精神病（见【注意事项】）

成份

奥氮平

化学名称：2－甲基－4－（4－甲基－1－哌嗪基）－10 H－噻吩并[2,3－6][1,5]苯并二嗪

化学结构式：

悉敏（奥氮平片）

分子式：C₁₇H₂₀N₄S

分子量：312.44

规格

5mg

适应症

奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。

用法用量

本品的推荐起始剂量为每日 10 mg(2 片)，饭前或饭后服均可。剂量范围为每日 5～20 mg（1～4 片）。每日剂量应根据临床状况而定。超过每日 10 mg(2 片)的常规用药剂量，应先进行适当的临床评估。

肾脏和/或肝脏功能损害的患者：对这类患者应考虑使用较低的起始剂量(5 mg)。中度肝功能不全(肝硬变、Child-Pugh(分级为 A 或 B 级)的患者初始剂量应为 5 mg，并应慎重加量。

女性患者与男性相比：女性患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。

非吸烟患者与吸烟患者相比：非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。当有不止一个减缓代谢的因素(女性、年老、非吸烟)出现时，应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。

禁忌

奥氮平禁用于已知对该产品的任何成分过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

注意事项

罕有高血糖的报道，有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷，亦有数例死亡病例报道。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。突然停用奥氮平时，极少出现下列急性症状，诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等（(0.01％）。停用奥氮平时建议逐渐减量。

合并症：离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁（参见不良反应），而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物（多巴胺激动剂）保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为 2.5 mg/日，并根据研究者的判断最高调整到 15 mg/日。奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱，对这类特殊的患者也不推荐使用，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中（6-12 周），受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人（平均年龄 78 岁）。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有 2 倍的增加（分别为 3.5％，1.5％）。但死亡发生率与奥氮平的剂量（平均日剂量为 4.4 mg）或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括,年龄大于 65 岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同时服用苯二氮卓。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件（CVAE，即中风，瞬时的缺血发作），其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的 3 倍（分别是 1.3％，0.4％）。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的 CVAE 的风险因素包括年龄大于 75 岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。在治疗精神病的过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。

乳糖：奥氮平片剂中含有乳糖。患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶 ALT、AST 升高，尤其是治疗早期。因此 ALT 和/或 AST 升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现 ALT 和/或 AST 升高，应注意观察并考虑酌减用药量。在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平治疗。与其他神经阻滞剂类似，奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者，服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者，有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。32 名有与氯氮平相关的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低，奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料，只进行过药代动力学研究。

神经阻滞剂恶性综合征(NMS)： NMS 是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有 NMS 的报道。NMS 的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定(脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱)。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示 NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有 NMS 的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。

迟发性运动障碍：在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。奥氮平治疗老年患者的临床实验中，偶有体位性低血压的报道。与其他抗精神病药一样，用奥氮平治疗 65 岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的 QTc 间期延长（基线 QTcF(500 毫秒的患者，基线后任一点的[QTcF] ≥ 500 毫秒）并不常见（0.1%-1%），和安慰剂相比，没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样，奥氮平与其他已知可以延长 QTc 间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长 QT 综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道（(0.01%），两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素（如对患者实施固定术）均应给予考虑，并采取预防措施。由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。

药理作用

奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对 5-HT、多巴胺 D、α-肾上腺素、组胺 H 等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有 5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用,与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内 5-HT₂受体亲和力大于其与多巴胺 D₂受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对纹状体(A9)的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。

药代动力学

奥氮平口服后吸收良好，在 5～8 小时内达到血浆峰浓度。吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。奥氮平在肝脏通过结合和氧化通路代谢。存在于循环系统的主要代谢产物是 10-N-葡萄糖醛酸，不通过血脑屏障。细胞色素酶 P450-CYP1A2 和 P450-CYP2D6 与 N-去甲基和 2-羟甲基代谢物的形成有关，而这两个代谢物在活体动物试验中表现出的药理学活性均明显比奥氮平小。主要的药理学活性来源于母药奥氮平。口服给药后，奥氮平在健康研究者中的平均终末消除半衰期因年龄和性别的不同而有差异。健康老年人(65 岁以上)与年轻研究对象相比，平均消除半衰期延长(分别为 51.8hr 和 33.8hr)，清除减缓(分别为 17.5L/hr 和 18.2L/hr)。所观察到的老年人的药代动力学的变异处于其他人群的变异范围之内。44 名 65 岁以上的老年精神分裂症患者采用 5～20 mg/日奥氮平治疗，未发现任何特殊的不良事件。女性的平均消除半衰期与男性相比有一定延长(分别为 36.7hr 和 32.3hr)，清除减缓(分别为 18.9L/hr 和 27.3L/hr)。但是已经证明奥氮平(5～20 mg)在女性患者(n = 467)中的安全性与男性患者(n = 869)相当。肾功能衰竭的患者(肌酐清除率(10 ml/min)与健康研究者相比，平均消除半衰期(分别为 37.7hr 和 32.4hr)或药物清除率(分别为 21.1L/hr 和 25.0L/hr)均无显著差异。一项质量守恒研究显示近 57% 放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。非吸烟患者(消除半衰期和清除率分别为 48.8hr 和 14.1L/hr)相比，吸烟并伴有轻度肝功能损害的患者的平均消除半衰期(39.3hr)延长，清除率(18.0L/hr)降低。非吸烟患者与吸烟患者(男性和女性)相比，平均消除半衰期延长(分别为 38.6hr 和 30.4hr)，清除率降低(分别为 18.6L/hr 和 27.7L/hr)。老年人与年轻人相比，女性患者与男性相比，非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的血浆清除率减慢。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比还是很小的。在对高加索人、日本人和华人的研究中，上述三种人群之间未发现药代动力学参数的差异。在大约 7～1000 ng/mL 的浓度范围之间，奥氮平的血浆蛋白结合率大约为 93%，主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。