奥氮平片（印度）

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Olanzapine Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2010年8月24日|修改日期：2017年1月10日

成份

本品主要成份为奥氮平。

化学名称：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10 H-噻吩并[2,3-6][1,5]苯并二嗪。

分子式：C₁₇H₂₀N₄S

分子量：312.44

规格

5 mg；

适应症

用于治疗精神分裂症。

初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。

用于治疗中、重度躁狂发作。

对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，可用于预防双相情感障碍的复发。

用法用量

精神分裂症：

奥氮平的建议起始剂量为 10 mg/天，每日一次，与进食无关。

在精神分裂症的治疗过程中，可以根据患者的临床状态调整日剂量为 5-20 mg/天。建议经过适当的临床评估后，剂量可增加至 10 mg/天的常规剂量以上，加药间隔不少于 24 小时。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。

躁狂发作：

单独用药时起始剂量为每日 15 mg，合并治疗时每日 10 mg。

预防双相情感障碍复发：

推荐起始剂量为 10 mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者，预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂，混合发作或抑郁发作，应继续奥氮平治疗(需要时剂量适当调整)，同时根据临床情况合并辅助药物治疗情感症状。

在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中，可根据个体临床状况不同，在 5-20 mg/日的范围内相应调整每日剂量。建议仅在适当的临床再评估后方可使用超过推荐剂量的药物，且加药间隔不少于 24 小时。奥氮平给药不用考虑进食因素，食物不影响吸收。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。

肾脏和/或肝脏功能损害的患者：

对这类患者应考虑使用较低的起始剂量(5 mg)。中度肝功能不全(肝硬变、Child-Pugh 分级为 A 或 B 级)的患者初始剂量应为 5 mg，并应慎重加量。

女性患者与男性相比：

女性患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。

非吸烟患者与吸烟患者相比：

非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。

当有不止一个减缓代谢的因素(女性、年老、非吸烟)出现时，应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该谨慎。

禁忌

禁用于已知对该产品的任何成份过敏的患者。

禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

注意事项

警告：

增加老年痴呆型精神病患者的死亡风险；

老年痴呆型精神病患者服用非典型抗精神病药，与安慰剂组相比，可明显提高死亡危险性。奥氮平未获准用于治疗痴呆相关性精神病患者(见黑框警告)。

据报道，在痴呆相关精神病老年患者进行的临床试验，奥氮平治疗组的死亡率显著高于安慰剂组(分别为 3.5% 和 1.5%)。

脑血管不良事件(CVAE)包括卒中—在奥氮平用于治疗痴呆相关精神病老年患者的临床试验中报告了脑血管不良事件(如卒中、短暂脑缺血发作)和死亡。在安慰剂对照试验中，接受奥氮平治疗患者的脑血管不良事件发生率明显高于安慰剂治疗组。奥氮平未获准用于治疗痴呆相关性精神病患者。

自杀：

精神分裂症和双相Ⅰ型障碍患者本身就存在自杀企图的可能性。在药物治疗期间，应对高风险患者进行密切监视。为了降低药物过量的风险，奥氮平应尽量采用能获得满意疗效的最低剂量。

抗精神病药恶性综合征(NMS)：

抗精神病药恶性综合征(NMS)，是一种复杂的、可致生命危险的综合征，已经在抗精神病药物治疗中有报告，其中包括奥氮平。NMS 的临床表现为高烧，肌肉僵直，精神状态改变和自主不稳定性的证据(脉搏和血压不规则，心动过速，多汗和心律失常)。其它征象可包括肌酸磷酸激酶升高，肌球蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。

抗精神病药恶性综合征的处理包括：(1)立即停止服用抗精神病药和其他非必需药物的治疗；(2)加强对症治疗和临床监测；(3)对其他严重并发症进行特殊处理。对不严重的抗精神病药恶性综合征是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。

抗精神病药恶性综合征恢复后，如患者仍需抗精神病药治疗，选择药物应谨慎，并应严密监测，以防复发。

高血糖：

糖尿病患者或血糖升高至正常上限(空腹血糖 100-126 mg/dL，非空腹血糖 140-200 mg/dL)的患者，应考虑奥氮平治疗的风险和受益。接受奥氮平治疗的患者，应定期监测血糖控制情况，在开始治疗时测定空腹血糖，并在治疗期间定期测定，并应注意监测高血糖的症状，包括烦渴，多尿，多食，虚弱。部分患者停用奥氮平后高血糖症缓解，部分患者仍需继续抗糖尿病治疗。

据报道在部分接受奥氮平治疗的患者中高血糖症极严重，并伴有酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。精神分裂症患者中糖尿病风险的增加，以及一般人群中糖尿病发病率的逐渐增加，使奥氮平治疗与血糖异常的相关性评价复杂化。流行病学研究提示，接受非典型抗精神病药物(包括奥氮平)治疗的患者，治疗引起的急性高血糖相关性不良反应的风险增加。

据报道在一项抗精神病药物治疗效应的临床研究(CATIE)的 1 期中，接受奥氮平治疗的患者(平均暴露 9.2 月)，已经观察到平均血糖升高。与基线值比较，血清葡萄糖(空腹和非空腹样品)的最大增高值平均为 15.0 mg/dL。

在一项健康志愿者研究中，接受奥氮平治疗 3 周的受试者(N = 22)，空腹血糖自基线的平均升高为 2.3 mg/dL。安慰剂治疗的受试者(N = 19)，空腹血糖自基线的平均升高为 0.34 mg/dL。

成人患者接受奥氮平单药治疗：在 5 项安慰剂对照研究中，成人患者接受奥氮平单药治疗的中位数治疗持续时间大约 3 周，奥氮平治疗组与安慰剂治疗组比较，空腹血糖平均变化较大(2.76 mg/dL 与 0.17 mg/dL)。在已有血糖异常证据的患者(诊断为糖尿病或相关不良反应的患者，接受抗糖尿病药物治疗的患者，基线随机葡萄糖水平 ≥ 200 mg/dL 的患者，和/或基线空腹血糖 ≥ 126 mg/dL 的患者)中，奥氮平��疗组与安慰剂治疗组比较，平均变化的差异较大。奥氮平治疗组患者 HbA1c 较基线平均升高 0.04%(中位数暴露 21 天)，安慰剂治疗组受试者 HbA1c 较基线平均降低 0.06%(中位数暴露 17 天)。

在 8 项安慰剂对照研究中(中位数治疗暴露 4-5 周)，6.1% 的奥氮平治疗受试者(N = 855)出现药物引起的尿糖阳性，安慰剂治疗受试者(N = 599)为 2.8%。

高脂血症：

在为期 12 周的临床试验中，与安慰剂治疗组患者比较，奥氮平治疗的患者空腹总胆固醇、LDL 胆固醇和甘油三酯浓度均值增加更大。

没有基线血脂失调证据的患者空腹脂值(总胆固醇、LDL 胆固醇和甘油三酯)更大。

关于空腹 HDL 胆固醇，奥氮平治疗患者与安慰剂治疗患者之间未观察到统计学显著差异。

在长期临床试验(至少 48 周)中，总胆固醇、LDL 胆固醇或甘油三酯变化从正常或临界水平变化到高水平的病人比例，或 HDL 胆固醇变化从正常或临界水平变化到低水平的病人比例，均大于短期临床试验。在一项完成 12 个月治疗的病人分析中，约 4-6 个月后平均非空腹总胆固醇没有进一步增加。

体重增加：

在临床试验中，奥氮平治疗的患者体重均值增加大于安慰剂治疗组的患者。所有基线体重指数(BMI)分类中均观察到临床显著的体重增加。

在长期临床试验(至少 48 周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验。长期用药时，体重较基线增加超过 25% 者很常见( ≥ 10%)。

在开始奥氮平治疗前，应考虑到体重增加的可能性。接受奥氮平治疗的患者，应定期监测体重。

迟发性运动障碍：

应用抗精神病药治疗可导致迟发性运动障碍，为一种不可逆、不自主的运动功能障碍，老年人，尤其是老年女性易于发生。迟发性运动障碍的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，而且是不可逆的。但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍，甚至在停止治疗后也会出现。

尽管迟发性运动障碍在停止抗精神病治疗后可部分或完全缓解，但尚无有效的治疗方法。抗精神病治疗本身可抑制(或部分抑制)此综合征的体征和症状，因此可能掩盖病程。抑制症状对该综合征长期病程的影响尚不了解。

基于上述考虑，在给予奥氮平时，必须使迟发性运动障碍的发生率降低到最小。长期抗精神病治疗通常应用于：(1)已知对抗精神病药物有效的慢性精神病患者，和(2)对于这些患者，缺乏合适的可选择的、同等有效且危险性较低的治疗。对于确实需要长期治疗的患者，应寻求产生满意临床反应的最低剂量和最短疗程。应定期再评价继续治疗的需求。

接受奥氮平治疗的患者，如果出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。但是尽管存在这一综合征，部分患者仍可能需要奥氮平治疗。

体位性低血压：

奥氮平可诱发体位性低血压，伴有头晕，心动过速，心动过缓，在部分患者中，还伴有晕厥，特别是在最初的剂量滴定阶段，可能是其α1-肾上腺素受体拮抗特性的反应。

口服奥氮平治疗时，可以 5 mg 每日一次开始给药，将体位性低血压和晕厥的风险降至最低。如果出现低血压，应考虑更缓慢的剂量滴定方法。

在肌内注射奥氮平的临床试验中，已有低血压、心动过缓伴有或不伴有低血压、心动过速和晕厥的报告。在肌内注射奥氮平治疗时，如果在注射后出现昏昏欲睡或头晕，患者应保持斜卧，直到检查证明没有出现体位性低血压，心动过缓和/或通气不足。

对于已知心血管疾病(心肌梗死或缺血，心力衰竭或传导异常病史)、脑血管疾病、低血��易患体质(脱水，血容量不足，或抗高血压药物治疗)的患者，应特别慎用奥氮平。晕厥、低血压和/或心动过缓的出现，可增加低血压易患体质患者的风险。

接受其它可诱发低血压、心动过缓、呼吸或中枢神经系统抑制的药物治疗的患者应慎重。尚未对肌内注射奥氮平伴随肠外使用苯二氮卓类药物进行研究，因此不推荐。如果考虑肌内注射奥氮平伴随肠外使用苯二氮卓类药物，建议认真评价过度镇静和心肺抑制的临床状态。

白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症：

在临床试验和/或上市后经验中，已有报告认为白细胞减少/中性粒细胞减少事件与抗精神病药物暂时相关，包括奥氮平。也有粒细胞缺乏症的报告。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素，包括已有白细胞计数(WBC)偏低和药物诱发白细胞减少/中性粒细胞减少病史。具有临床显著性 WBC 偏低或药物诱发白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应在治疗的最初数月，频繁监测全血细胞计数(CBC)，当出现有临床意义的 WBC 下降的最初征象又没有其它原因解释时，应考虑停用奥氮平。

对于有临床意义的中性粒细胞减少的患者，应密切监测发热或其它感染的症状或体征，如果出现此类症状或体征，立刻进行治疗。出现重度中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对数＜ 1000/mm3)的患者，应停用奥氮平，并随访 WBC，直到恢复。

吞咽困难：

应用抗精神病药物与食管运动功能障碍和误吸有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默氏病患者的主要发病和死亡原因。奥氮平没有被批准用于阿尔茨海默氏病患者的治疗。

癫痫发作：

在上市前评价阶段，癫痫发作出现于 0.9%(22/2500)的奥氮平治疗患者。具有癫痫发作史的患者，或癫痫发作阈值降低的患者，如阿尔茨海默氏病患者应慎用奥氮平。65 岁或以上患者，癫痫发作阈值降低的情况增加。

认知和运动损害的加重：

嗜睡是奥氮平治疗中经常报告的不良反应，奥氮平治疗组患者的发生率为 26%，安慰剂治疗组为 15%。这些不良反应还具有剂量相关性。在上市前数据库中，嗜睡导致了 0.4%(9/2500)的患者停药。

鉴于奥氮平可能损害判断、思维或运动技巧，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到确证奥氮平治疗无不良影响。

体温调节:

抗精神病药物可导致躯体降低体温的能力下降。暴露于导致体温增高环境的患者，如剧烈活动、高热暴露、伴随使用抗胆碱药物或脱水患者。应慎用奥氮平。

合并疾病患者用药：

在合并存在某些全身疾病的患者中，使用奥氮平的临床经验有限。

体外研究显示奥氮平具有蕈毒碱样受体亲和性。在奥氮平的上市前临床试验中，观察到便秘，口干和心动过速，这些不良反应很可能都与抗胆碱能作用有关。此类不良反应通常不是奥氮平停药的原因，但具有临床意义的前列腺肥大、窄角型青光眼、麻痹性肠梗阻或相关情况的患者应慎用奥氮平治疗。

在痴呆相关精神病老年患者中进行的 5 项安慰剂对照的奥氮平研究中(n = 1184)，奥氮平治疗患者报告了下列治疗急性不良反应，发生率至少 2%，显著高于安慰剂治疗组患者：跌倒、嗜睡、周围性水肿、步态异常、尿失禁、昏睡、体重增加、衰弱、发热、肺炎、口干和幻视。因不良反应导致停药的百分比，奥氮平治疗组高于安慰剂组(13% 与 7%)。接受奥氮平治疗的痴呆相关精神病老年患者，死亡风险高于安慰剂治疗组。奥氮平未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗。

尚未在心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中对奥氮平进行评价。在上市前临床试验中��诊断为这些疾病的患者被排除在外。由于使用奥氮平有导致体位性低血压的风险，对心脏病患者应密切监测。

高催乳素血症：

与其它多巴胺 D2 受体拮抗药物类似，奥氮平可升高催乳素水平，且在长期用药期间维持轻度增高。高催乳素血症可抑制下丘脑 GnRH，减少垂体促性腺激素分泌。通过损害生殖腺甾体的生成抑制女性和男性患者的生殖功能。接受升高催乳素化合物治疗的患者，已经报告的不良反应有乳溢、闭经、男子乳房发育和阳痿。伴有性功能减退的长期高催乳素血症，可降低女性和男性受试者的骨密度。

组织培养实验提示，大约 1/3 的人类乳腺癌在体外为催乳素依赖性，具有既往乳腺癌诊断的患者，如果计划采用这些药物治疗，这是一个潜在的重要因素。迄今进行的临床研究和流行病学研究，均不能得出此类药物长期使用与人类肿瘤发生之间的相关性；已有的证据非常有限，目前不能得出结论。

在临床研究中，34% 接受奥氮平治疗的成人患者、13.1% 接受安慰剂治疗的患者，血浆催乳素浓度升高。在包括 8136 例奥氮平治疗患者的临床研究的汇总分析中，已经报告潜在相关的临床表现，如乳溢(14/8136；0.2%)，男子乳房发育(8/4896；0.2% 的男性)，和乳腺增大(2/3240；0.06% 的女性)。

联用氟西汀、锂制剂或 2-丙基戊酸钠：

奥氮平联用氟西汀时，医师应参考氟西汀药品说明书的警告和注意事项部分。奥氮平联用锂制剂或 2-丙戊酸钠时，医师应参考锂制剂或 2-丙戊酸钠药品说明书的警告和注意事项部分。

实验室检查：

建议在治疗开始时，监测空腹血糖和血脂，并在治疗期间定期监测。

药理作用

奥氮平与其它治疗精神分裂症的药物一样，作用机制尚不清楚。奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和 5-羟色胺 2(5-HT2)的拮抗作用。奥氮平治疗与Ⅰ型双相情感障碍有关的急性躁狂发作的机理尚不清楚。

除了对多巴胺和 5-HT2 的拮抗作用外，奥氮平对其他类似受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能的作用可能是由其拮抗毒蕈碱 M1-5 受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺 H1 受体的作用引起的。奥氮平具有拮抗α1-肾上腺素能受体作用，可导致直立性低血压。

药代动力学

奥氮平口服给药吸收良好，5-8 小时内达到血浆峰浓度。药物吸收不受食物影响。在剂量从 1 mg 到 20 mg 范围内，奥氮平表现出线性动力学特点，血浆浓度与剂量变化呈比例。

药物代谢动力学研究表明，奥氮平普通片和奥氮平口崩片具有生物等效性。

无论何种给药途径，奥氮平都经肝脏结合和氧化途径代谢。主要循环代谢物是 10-N-葡萄糖醛酸，这个代谢物理论上不能透过血脑屏障。细胞色素 P450 亚型 CYP1A2 和 CYP2D6 促使 N-去甲基和 2-羟甲基代谢物的形成。动物研究中，两个代谢物表现出的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来自奥氮平原型。

尽管吸烟情况和性别可能影响奥氮平消除和半衰期，年龄在较小程度上也可能影响奥氮平消除和半衰期，但这些单因素的影响程度较个体间的全部变异的影响要小。

在大约 7 ng/ml 到 1000 ng/ml 的浓度范围内，奥氮平血浆蛋白结合率大约是 93%。奥氮平主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。

健康受试者口服给药后，平均终末消除半衰期是 33 小时(5% 到 95% 为 21-54 小时)，奥氮平平均血浆清除率是 26L/小时(5% 到 95% 为 12-47L/小时)。奥氮平药物代谢动力学由于吸烟情况、性别和年龄不同而不同。下表总结了这些影响：患者特征半衰期(小时)血浆清除率(L/小时)不吸烟 38.618.6 吸烟 30.427.7 女性 36.718.9 男性 32.327.3 老年(65 岁及以上)51.817.5 非老年 33.818.2 青少年(13-17 岁)—青少年与成人奥氮平药物代谢动力学相似。在临床研究中，奥氮平在青少年的平均暴露量大约要高 27%。青少年和成人之间的人口学差异包括平均体重降低和青少年吸烟者少。这类因素可能使得在青少年中观察到更高的平均暴露量。

严重肾功能损伤的受试者与肾功能正常的个体比较，平均消除半衰期或奥氮平血浆清除率无显著差异。大约 57% 放射标记的奥氮平经尿排泄，主要以代谢物形式排出。

轻度肝功能异常的吸烟受试者与无肝功能异常的非吸烟受试者比较，血浆清除率降低。

在高加索、日本和中国受试者的研究中，三个群体之间奥氮平药物代谢动力学无差异。细胞色素 P450 亚型 CYP2D6 情况不影响奥氮平代谢。

毒理研究

重复给药

奥氮平动物试验显示，主要的血液学改变包括个别犬在给药剂量为 10 mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 17 倍)时，出现可逆性外周血细胞减少，小鼠淋巴细胞、中性白细胞和大鼠淋巴细胞呈剂量相关性减少。犬给药剂量为 10 mg/kg，在给药 1-10 月后，出现可逆性白细胞减少和/或可逆性溶血性贫血。小鼠连续给药 3 个月，剂量为 10 mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 2 倍)，淋巴细胞和中性白细胞数量呈剂量相关性减少。大鼠连续给药 3 个月，剂量为 22.5 mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 11 倍)，或 16 mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 8 倍)给药 6 或 12 个月，出现淋巴细胞的减少和体重增长的减少。在所进行的动物试验中，未发现骨髓细胞毒性。骨髓出现幼稚细胞或细胞过多，提示循环中血细胞的减少可能是外周因素的原因(非髓性的)。

遗传毒性

Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验或体内中国仓鼠骨髓姐妹染色单体交换试验结果均为阴性。

生殖毒性

在大鼠生育力和生殖行为试验中，在给予 22.4 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 11 倍)的剂量时，雄性动物交配能力(非生育力)受损；在 3 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 1.5 倍)的剂量下雄性动物生育力降低。雄性动物交配能力在停止给药后可恢复，在剂量为 5 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 2.5 倍)时，雄性大鼠交配前周期延长，交配指数减少。在给予 1.1 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 0.6 倍)剂量时，大鼠间情期延长和动情期延迟，提示奥氮平可能使排卵延迟。

在致畸敏感期毒性试验中，大鼠剂量达 18 mg/kg/天，家兔剂量达 30 mg/kg/天(以体表面积计，分别相当于人最大推荐日剂量的 9 和 30 倍)时，未观察到致畸作用。在大鼠致畸敏感期试验中，剂量为 18 mg/kg/天时观察到胎仔早期吸收和死亡数增加；剂量为 10 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 5 倍)时，妊娠期延长，在家兔致畸敏感期试验中，母体毒性剂量为 30 mg/kg/天时发生胎仔毒性(如吸收胎增加和胎仔体重降低)。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了经口给药致癌试验。在两个小鼠 78 周的试验中，奥氮平剂量分别为 3、10、30/20 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 0.8-5 倍)和 0.25、2、8 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 0.06-2 倍)。大鼠试验为 2 年，雄性大鼠剂量为 0.25、1、2.5、4 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 0.13-2 倍)，雌性大鼠剂量为 0.25、1、4、8 mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的 0.13-4 倍)。在小鼠的一项试验中，雌鼠在给予 8 mg/kg/天的剂量下，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显��加。在另一项试验中，雌鼠在 10、30/20 mg/kg/天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在 30/20 mg/kg/天组，雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在 ≥ 2 mg/kg/天，雌性大鼠 ≥ 4 mg/kg/天时，乳腺瘤和腺瘤发生率明显增加。研究提示，精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素水平。在奥氮平致癌试验中，未测定血清催乳素的水平，但在亚慢性毒性试验中，采用了与致癌试验相同的剂量，奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高 4 倍。啮齿类动物长期给予精神抑制类药后乳腺癌发生率增加，认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。