盐酸达泊西汀片（深圳信立泰）

Dapoxetine Hydrochloride Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

成份

本品主要成份为盐酸达泊西汀。

化学名称：( + )-(S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基)乙基]-苯甲胺盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₃NO·HCl

分子量：341.88

规格

按 C₂₁H₂₃NO 计（1）30 mg（2）60mg

适应症

本品适用于治疗符合下列所有条件的 18 至 64 岁男性早泄（PE）患者：

•阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精；

•因早泄（PE）而导致的显著性个人苦恼或人际交往障碍；

•射精控制能力不佳。

用法用量

口服。药片应完整片吞下。建议患者至少用一满杯水送服药物。患者应尽量避免晕厥或头晕等前驱症状所引起的受伤。

成年男性（18 至 64 岁）

对于所有患者推荐的首次剂量为 30 mg，需要在性生活之前约 1 至 3 小时服用。如果服用 30 mg 后效果不够满意且副作用尚在可接受范围以内，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量的 60 mg。推荐的最大用药剂量使用频率为每 24 小时一次。

本品可以在餐前或餐后服用（参见药代动力学部分）。

如果医生选用本品治疗早泄，应当在使用该药品治疗后首个 4 周评价风险与患者报告的受益，或者在使用 6 次治疗剂量以后评估患者的风险-利益平衡并决定是否继续使用本品治疗。

老年人（65 岁及以上）

尚未评估本品在 65 岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效，其主要原因为有关本产品在该人群中使用的数据极为有限（参见药代动力学部分）。

儿童及青少年

本品不用于 18 岁以下人群。

肾脏损伤患者

轻度或中度肾脏损伤患者服用本品时不需要进行剂量调整，但是应谨慎服用。不推荐本品用于重度肾脏损伤患者（参见药代动力学部分）。

肝损伤患者

轻度肝损伤患者服用本品时不需要进行剂量调整；本品禁止用于中度和重度肝损伤（Child-Pugh C 级）患者（参见药代动力学部分）。

禁忌

本品禁止用于已知对盐酸达泊西汀或任何辅料过敏的患者。

本品禁止用于心脏有明显病理状况的患者【例如心力衰竭 (NYHA II-IV 级)，没有用永久性起搏器治疗的传导异常（2 级或 3 级的房室阻滞或病窦综合征），明显的心肌缺血和瓣膜疾病】。

本品既不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同使用，也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后 14 天内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂（参见药物相互作用部分）。

本品既不能与硫利达嗪共同使用，也不能在硫利达嗪治疗停止后 14 天之内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能服用硫利达嗪（参见药物相互作用部分）。

本品不能与选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 [选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），三环类抗抑郁药（TCA）]或其他具有 5-羟色胺效应的药品/草药[例如 L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、锂剂、贯叶连翘提取物（金丝桃）]共同使用，也不能在这些药品/草药停用后 14 天内服用。同样地，在停用本品后 7 天内也不能服用这些药品/草药（参见药物相互作用部分）。

本品禁用于同时服用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等强细胞色素 P450 3A4 抑制剂的患者。
本品禁止用于中度和重度肝损伤患者。

注意事项

一般注意事项

本品仅用于患有早泄的男性患者。本品在未患有早泄的男性中的安全性尚不明确，同时，尚无有关本品在该人群中延迟射精作用的数据。

建议患者不应将本品与“娱乐药”同时服用，原因是作用不详且有可能发生严重不良事件。服用精神管制药品（Increational Drug）

建议患者不要在服用本品时同时服用具有兴奋作用的精神管制药品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麦角酸二乙胺等具有 5-羟色胺能活性的精神管制药品，如果和本品同时服用有可能会导致严重的不良反应。这些不良反应包括但不限于心律失常，高热，5-羟色胺综合征。服用本品时同时服用具有镇静作用的精神管制药品，像麻醉品和苯二氮卓类，可能会加重嗜睡和头晕。

酒精

本品同时联用酒精可能会加重酒精相关的神经识别作用，也可能加重神经心血管不良反应（如晕厥），因此也会增加意外伤害的风险；因此，建议患者在服用本品时要避免服用酒精。

晕厥

使用本品可能会引起晕厥或头晕。

在本品临床研发项目中，晕厥（以意识丧失为特点）的发生率随研究人群的不同而不同，在安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，发生晕厥的受试者比率为 0.06%（30 mg）至 0.23%（60 mg），在非早泄健康受试者的Ⅰ期临床试验中，发生晕厥的受试者比率为 0.64%（包括所有剂量）。

可能的前驱症状如恶心、头晕和出汗的报告发生率本品组要高于安慰剂组。在 3 期临床试验研究中，接受 30 mg 本品的患者恶心的发生率为 11%，头晕为 5.8%，出汗为 0.8%。在 3 期临床试验研究中，接受 60 mg 本品的患者恶心的发生率为 21.2%，头晕为 11.7%，出汗为 1.5%。另外，在接受比每日推荐的最大给药剂量 60 mg 更高的剂量组中出现更高的发生率证明，晕厥和可能的前驱症状的发生率可能成剂量依赖关系。
在临床试验中观察到的晕厥（以意识丧失为特点）病例，在病因上均被认为是血管迷走神经反射，大部分病例发生在给药后 3 小时内、首次给药后或伴发在诊所中进行的与研究相关的操作中（例如抽血、直立动作以及测量血压）。可能的前驱症状例如恶心、眩晕、头昏目眩、心悸、无力、意识模糊及出汗一般发生在给药后 3 小时内，常常在晕厥之前出现。患者必须意识到他们可能在接受本品治疗期间的任何时候出现晕厥（伴有或不伴有前驱症状）。处方医师应当告知患者保持足够水化的重要性以及如何识别前驱症状和体征，以降低由于意识丧失而跌倒所带来的严重损伤的可能性。如果患者发生了可能的前驱症状，应当立即躺下以使头部低于身体的其他部位，或者坐下并将头部放于双膝之间直至症状消失，同时，应当警告患者避免处于那些一旦晕厥或其他中枢神经系统（CNS）作用出现时可能会导致损伤的情况之下，包括驾驶或操作危险的机器。

服用本品时同时服用酒精会增加神经心血管系统不良事件（如晕厥），从而增加意外伤害的风险。因此，建议患者不要服用本品时同时服用酒精。

有心血管危险因素的患者

有潜在的心血管疾病的受试者没有参加Ⅲ期临床试验。有潜在器质性心血管疾病（例如有明确的流出道梗阻、瓣膜性心脏病、颈动脉狭窄和冠心病）的患者其发生由晕厥（心源性晕厥及其他原因的晕厥）导致的不良心血管反应的风险增加。尚没有充足的数据来证明，这种增加的风险是否能够理解为患有潜在心血管疾病的患者发生血管迷走神经性晕厥的风险。

其他形式的性功能障碍

在治疗之前，医生应仔细检查患者其他形式性功能障碍，包括勃起功能障碍。正在使用 PDE5 抑制剂的勃起功能障碍(ED)的男性不得使用本品（见【药物相互作用】）。

直立性低血压

开始治疗前，处方医生应对患者进行仔细体格检查，包括直立性事件病史。在开始治疗之前，应进行直立性反应检查（平卧和站立位血压和脉搏）。如确定或怀疑具有直立性反应病史，则应避免使用本品。
临床试验中已有直立性低血压的报告。处方医师应当事先告知患者，如果出现了可能的前驱症状（例如站起后不久出现头昏目眩），应当立即躺下使头部低于身体其他部位，或者坐下并将头部置于双膝之间直至症状消失。处方医师还应当告知患者，长时间躺下或坐下后不应当迅速站起。此外，为正在服用具有血管扩张作用的药物（例如α-肾上腺素能受体拮抗剂、硝酸盐类、5 型磷酸二酯酶（PDE5 抑制剂））的患者开本品处方时应当谨慎，原因是可能会降低立位耐力。

中度细胞色素 P450 3A4 抑制剂

同时服用中度细胞色素 P450 3A4 抑制剂，像红霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韦、呋山那韦、阿瑞吡坦、维拉帕米和地尔硫卓，本品服用剂量仅限于 30 mg，并且建议慎用。

强细胞色素 P450 2D6 抑制剂

同时服用强细胞色素 P450 2D6 抑制剂或已知细胞色素 P450 2D6 弱代谢患者要增加剂量至 60 mg 时要谨慎，因为这样可能会导致暴露量增加，最终可能导致更高的剂量依赖性不良反应的发生率和严重性。

自杀/自杀思维

在患有严重抑郁症和其他精神疾病的儿童和青少年中进行的短期研究发现，与安慰剂相比，抗抑郁药（包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）能够增加自杀思维和自杀行为的风险。短期研究并未证实抗抑郁药与安慰剂相比能够增加 24 岁以上成年人出现自杀行为的风险。在本品治疗早泄的临床试验中，未出现明确的急救处理的自杀行为。

躁狂

本品不得用于有躁狂/轻躁狂或双相情感障碍病史的患者，同时，出现上述疾病症状的任何患者均应停用本品。

癫痫

由于选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂可能会降低癫痫的阈值，出现癫痫发作的任何患者均应停用本品，同时，患有不稳定癫痫的患者应避免使用本品。癫痫已被控制的患者应当接受严密的监测。

在儿童和 18 岁以下青少年中的使用

本品不应用于 18 岁以下人群。

合并抑郁及精神疾病

有抑郁症状和体征的男性，在服用本品之前要先进行评估以排除没有诊断出的抑郁性疾病。禁止同时伴随服用抗抑郁药，包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。不推荐中断抑郁和焦虑的治疗去服用本品治疗早泄。本品不适用于精神紊乱，不得用于男性精神疾病（例如精神分裂症）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是无法排除抑郁相关症状的加重。这可能是潜在的精神疾病的结果，或者可能是药物治疗的结果。医师应当鼓励患者在任何时候报告其任何痛苦的想法或者感觉，如果抑郁体征和症状加重，应该停止服用本品。

出血

已有选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗期间出现出血异常的报道。患者在服用本品时应当谨慎，尤其是同时服用已知能够影响血小板功能的药物（例如非典型抗精神病药物和吩噻嗪类，乙酰水杨酸，非甾体类抗炎药[NSAID]，抗血小板药）或抗凝药（例如华法林）的患者，以及有出血或凝血障碍病史的患者。

肾脏损伤

不推荐本品用于严重肾脏损伤的患者，轻度或中度肾脏损伤的患者应慎用本品。

停药效应

已报道，突然停止长期的针对慢性抑郁症的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可导致下列症状：焦虑心境、易怒、兴奋、眩晕、感觉异常（即感觉错乱，例如电休克知觉）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。

然而，一项在患有早泄的受试者中进行的、旨在评价本品 60 mg 每天一次或按需给药持续 62 天的停药效应的双盲临床试验未发现有停药综合征，仅有的戒断症状的证据是，在每日一次本品治疗后转而接受安慰剂的患者中轻度或中度失眠和眩晕的发生率轻度增加。在第二项双盲临床试验中也得出了一致的结果，该试验包括一个 24 周的 30 及 60 mg、按需给药的治疗期和随后的为期 1 周的停药评价期。

眼部疾病和其他选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂一样，本品的使用和一些眼部反应有关联，例如瞳孔扩大和眼部疼痛。眼内压升高或有闭角型青光眼风险的患者应慎用本品。请置于儿童不易拿到处。

药理作用

达泊西汀是一种强效选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），IC₅₀为 1.12nM，其主要代谢产物与原药等效（如去甲基达泊西汀（IC50 ＜ 1.0nM）和二甲基达泊西汀（IC₅₀ = 2.0nM））或弱效（如甲氧氮芥达泊西汀，IC₅₀ = 282nM）。

人类射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。

达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对 5-羟色胺的再吸收从而增强神经递质在突触前后受体的作用有关。

在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核（LPGi）是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的射精反射。

药代动力学

吸收

口服后，达泊西汀被迅速吸收，大约在 1-2 小时后达到最大血浆浓度（Cmax）。绝对生物利用度为 42%（范围为 15-76%）。空腹状态下单次口服 30 mg 和 60 mg 达泊西汀后，分别在 1.01 和 1.27 小时后达到血浆峰值浓度（分别为 297 ng/ml 和 498 ng/ml）。

摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的 Cmax（10%）并适度增加 AUC（12%），同时，还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。本品可与餐同服，也可以不用。

分布

在体外，99% 以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为 98.5%。达泊西汀可快速分布，平均稳态分布容积为 162 L。人体经静脉注射给药后，所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为 0.10、2.19 和 19.3 小时。

代谢

体外研究表明，达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是细胞色素 P450 2D6、细胞色素 P450 3A4 和含黄素单加氧酶 1（FMO1）。在一项观察 14C-达泊西汀代谢的临床研究中，达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N 端氧化，N 端去甲基化，萘基羟基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。

完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和达泊西汀相等的活力，双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的 50%。考虑到活力和血浆非结合浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。

排泄

达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形式由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够快速清除，证据就是给药后 24 小时血药浓度低（不到峰浓度的 5%）。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为 19 小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。

特殊人群中的药代动力学

种族

对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，白人、黑人、西班牙人和亚洲人之间没有出现具有显著统计学意义的差异。一项比较达泊西汀在日本人和白人受试者中的药代动力学的临床研究表明，达泊西汀在日本受试者中的血浆浓度（AUC 和峰值浓度）要比白人受试者高 10% 至 20%，原因是前者的体重更轻。预期这种暴露的轻度增高不具有显著的临床意义。

老年人（65 岁及以上）

对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，健康老年男性与健康青年男性在药代动力学参数（Cmax，AUC_inf，Tmax）上没有显著差异。

肾功能损伤

在一项使用 60 mg 达泊西汀的单次给药临床药理学研究中，在具有轻度（肌酐清除率为 50 至 80 mL/min）、中度（肌酐清除率为 30 至<50 mL/min）和重度（肌酐清除率<30 mL/min）肾损伤的受试者中，均未观察到肌酐清除率与达泊西汀 Cmax 或 AUC_inf之间存在关联。在所有受试者中，仅有一小部分（<1%）达泊西汀能够在 3-4 天时间内以完整的形式从尿液中回收。轻度或中度肾功能损伤的患者，在服用达泊西汀时不需要进行剂量调整，但是应该慎用。未在需要肾透析的患者中对达泊西汀的药代动力学进行评价。在重度肾损伤患者中的数据有限。重度肾损伤的患者可能耐受性较差，或者暴露的变异性较大；因此，不推荐重度肾损伤的患者服用本品。

肝功能损伤

在轻度肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 Cmax 降低了 28% 而非结合达泊西汀的 AUC 没有改变。非结合活性部分（指非结合达泊西汀和去甲基达泊西汀的总暴露量）的 Cmax 和 AUC 分别降低了 30% 和 5%。在中度肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 Cmax 没有本质变化（降低 3%），非结合达泊西汀的 AUC 升高了 66%。非结合活性部分的 Cmax 没有本质变化，非结合活性部分的 AUC 升高一倍。

在严重肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 Cmax 降低了 42%，但是非结合达泊西汀的 AUC 升高了约 223%。活性部分的 Cmax 和 AUC 也有相似的变化。（参见用法用量和禁忌）

细胞色素 P450 2D6 （CYP2D6）

在一项 60 mg 本品单次给药的临床药理试验中，CYP2D6 弱代谢者的血浆浓度要高于泛代谢者（达泊西汀的 Cmax 大约高 31%，AUC_inf大约高 36%；去甲基达泊西汀的 Cmax 大约高 98%，AUC_inf大约高 161%）。因此，本品活性部分的 Cmax 可能大约升高 46%，AUC 大约升高 90%。这种升高可能导致更高的剂量相关的不良事件发生率和严重度。达泊西汀在 CYP2D6 弱代谢者中的安全性着重关注同时服用其他会抑制达泊西汀代谢的药物，像 CYP3A4 的中和强抑制剂。（参见用法用量、禁忌和注意事项）

在 CYP2D6 快速代谢者中达泊西汀和去甲基达泊西汀的血浆浓度预计会下降。

毒理研究

遗传毒性：达泊西汀 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤 tk 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验以及小鼠体外微核试验结果为阴性。

生殖毒性：达泊西汀对雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形态学未见明显影响，对大鼠或兔未见胚胎或胎仔毒性。

致癌性：大鼠连续 2 年灌胃给予达泊西汀 225 mg/kg/天（暴露量约为男性临床拟用最大剂量 60 mg 的 2 倍），未见致癌性。Tg.rasH2 小鼠连续 6 个月给予达泊西汀最大可能剂量 100 mg/kg（稳态暴露量低于人体单次给予 60 mg 暴露量）或连续 4 个月给予达泊西汀 200 mg/kg 也未导致肿瘤发生。

上市许可持有人

天方药业有限公司

生产企业

深圳信立泰药业股份有限公司