他达拉非片（浙江永宁药业）

Tadalafil Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

本品规格为10mg，不适用于服用剂量为5mg或者更低剂量患者使用。本品不能够掰开服用。

成份

本品活性成份为他达拉非。

化学名称：6-（1, 3-苯并间二氧戊环-5-基）-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化-2-甲基，（6R, 12aR）-吡嗪并[1’2’：1, 6]吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮

化学结构式：

规格

10mg

适应症

治疗勃起功能障碍。

用法用量

服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非片生效。

勃起功能障碍

按需服用他达拉非片

•对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为 10 mg，在进行性生活之前服用。

•依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。

•与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达 36 小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。

每日一次服用他达拉非片

•每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为 2.5 mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。

•依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至 5 mg。

应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。

特殊人群用药

肾损害

按需服用他达拉非片

•轻度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）：无需调整剂量。

•中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）：建议起始剂量为 5 mg，每日不超过一次，最大剂量限制为每 48 小时不超过 10 mg。

•重度（肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析）：最大推荐剂量为 5 mg，每 72 小时不超过 1 次（见【注意事项】）。

每日一次服用他达拉非片

•轻度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）：无需调整剂量。

•中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）：无需调整剂量。

•重度（肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析）：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。

肝损害

按需服用他达拉非片

•轻度或中度（Child Pugh 分级 A 或 B）：他达拉非片剂量不应超过 10 mg，每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此，应慎用。

•重度（Child Pugh 分级 C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。

每日一次服用他达拉非片

•轻度或中度（Child Pugh 分级 A 或 B）：尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。

•重度（Child Pugh 分级 C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。

老年人

对于年龄 > 65 岁的患者，无需调整剂量。

合并用药

硝酸盐类药物

严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药（见【禁忌】）。

α-受体阻滞剂

当他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药时，接受α-阻滞剂治疗的患者应达稳定后，再开始他达拉非片治疗，并从推荐的最低剂量开始（见【注意事项】）。

CYP3A4 抑制剂

按需服用他达拉非片

对于正在合并使用 CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，他达拉非片的最大推荐剂量为 10 mg，不超过每 72 小时 1 次（见【注意事项】及【药物相互作用】）。

每日一次服用他达拉非片

对于正在合并使用 CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不超过 2.5 mg（见【注意事项】及【药物相互作用】）。

禁忌

对本品中任何成分过敏者禁用。

硝酸盐类药物

正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用（见【药理毒理】）。

超敏反应

已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见【不良反应】）。

鸟苷酸环化酶（GC, Guanylate Cyclase）刺激剂

正在使用 GC 刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非片。PDE5 抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强 GC 刺激剂的降压效果。

注意事项

勃起功能障碍的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。

在处方他达拉非片之前，需要注意：

心血管

因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括他达拉非片，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。

医生应与患者讨论，如果他们在服用他达拉非片后，出现了需要硝化甘油治疗的心绞痛时，应当采取的措施。服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的 48 小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。因此，在服用他达拉非片后发生心绞痛的患者，应立即求治（见【禁忌】）。

左心室流出道梗阻的患者（例如，主动脉瓣狭窄和先天性肥厚性主动脉瓣下狭窄），可能对血管扩张剂，包括 PDE5 抑制剂的作用特别敏感。

在他达拉非片的临床安全性和有效性试验中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者：

• 至少 90 天内曾发生心肌梗死

• 不稳定心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛

• 过去 6 个月内曾发生纽约心脏学会制定的 2 级或更高级别的心力衰竭

• 未控制的心律失常，低血压（<90/50 mm Hg）或未控制的高血压

• 过去 6 个月内曾发生卒中

与其他 PDE5 抑制剂相同，他达拉非具有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学研究中，相对于安慰剂，健康受试者服用他达拉非 20 mg 引起仰卧位血压降低的平均最大值为 1.6/0.8 mm Hg（见【药理毒理】）。虽然这一作用对大多数患者不会造成影响，但在处方他达拉非片之前，医生应慎重考虑原本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主控制严重受损的患者，可能对血管扩张剂，包括 PDE5 抑制剂的作用特别敏感。

每日一次服用他达拉非片可能发生的药物相互作用

医生应当注意，每日一次服用他达拉非片能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及 CYP3A4 强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。

长时间勃起

这类药物，罕见超过 4 小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过 6 小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过 4 小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。
对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。

眼部反应

医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂包括他达拉非片，并就医。这样的事件可能是非血管性前部缺血性视神经病变（NAION）的症状，NAION 是一种罕见情况，是视力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制剂上市后均有罕见的报告。据文献报道，在年龄 ≥ 50 的男性中，NAION 的年发生率为 2.5-11.8/100000。一项观察性的交叉设计病例研究评估了在 NAION 发作前（5 个半衰期内）立刻使用 PDE5 抑制剂类药物与更早使用 PDE5 抑制剂的 NAION 发作的风险。结果表明，NAION 的风险增加约 2 倍，风险估计为 2.15（95%CI1.06，4.34）。一项类似研究所报告的结果与此一致，风险评估为 2.27（95%CI0.99，5.20）。在这些研究中，其他 NAION 的风险因素（如视盘“拥挤”）也可能会导致 NAION 的发作。

但无论是上市后罕见的报告还是在这些观察性研究中 PDE5 抑制剂与 NAION 的相关性均未证明使用 PD5 抑制剂与 NAION 存在因果关系（见【不良反应】）。

医生应该考虑 PDE5 抑制剂的使用是否会对具有潜在 NAION 风险因素的患者造成不良影响。有过 NAION 病史的人，其 NAION 再次发作的风险会增加。所以，这些患者应该谨慎使用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片；且应该在预期获益大于风险的情况下使用这类药物。与一般人群相比，低视神经杯/盘比值的人也被认为具有较高的 NAION 风险；但是尚没有足够的证据来支持这种异常情况用于未来 PDE5 抑制剂包括他达拉非片使用者的筛查。

临床试验中未包括患有遗传性视网膜退化症，包括色素性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用他达拉非片。

突发性听力丧失

如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片，并且立即就医。这些事件可能会伴随耳鸣和头晕，与服用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。不能确定这些事件是否与使用 PDE5 抑制剂或其他因素有直接关系（见【不良反应】）。

α-受体阻滞剂和抗高血压药

医生应与患者讨论他达拉非片会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见【药物相互作用】和【药理毒理】）。

PDE5 抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时应谨慎。PDE5 抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，会对血压产生叠加作用。在某些患者中，这两种药物合用可以使血压显著降低（见【药理毒理】和【药物相互作用】），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应考虑以下情况：

• 患者使用 PDE5 抑制剂前，接受α-受体阻滞剂治疗的情况应稳定。已证实在α-受体阻滞剂单用时血流动力学不稳定的患者，在合用 PDE5 抑制剂时发生症状性低血压的风险会升高。

• 接受α-受体阻滞剂治疗情况稳定的患者，应当从推荐的最低剂量开始 PDE5 抑制剂治疗。

• 已经服用最佳剂量的 PDE5 抑制剂的患者，α-受体阻滞剂应从最低剂量开始治疗。在服用 PDE5 抑制剂时，逐步增加α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。

• PDE5 抑制剂和α-受体阻滞剂合用的安全性，可能会受到其他因素的影响，包括血管内血容量不足，以及其他抗高血压药物。

（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

肾损害

按需服用他达拉非片

肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或接受透析的终末期肾病患者，他达拉非片的剂量限制在 5 mg，每 72 小时不超过 1 次。肌酐清除率 30~50 mL/min 的患者，他达拉非片的起始剂量应为 5 mg，每日不超过 1 次，最大剂量限制在 10 mg，每 48 小时不超过一次（见【用法用量】）。

每日一次服用他达拉非片

因为他达拉非的暴露（AUC,AreaUnderCurve）会增加，而临床经验有限，以及透析并不能影响清除率，对肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建议每日一次服用他达拉非片。

肝损害

按需服用他达拉非片

轻度或中度肝损害的患者，他达拉非片的剂量不能超过 10 mg。重度肝损害的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见【用法用量】）。

每日一次服用他达拉非片

未在轻度或中度肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评价。因此，若对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议应谨慎。重度肝损害的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见【用法用量】）。

酒精

患者应当了解酒精和 PDE5 抑制剂他达拉非片都是轻度的血管扩张剂。与轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因此，医生应当告知患者，大量饮酒（如 5 个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立血压降低，头晕及头痛（见【用法用量】和【药理毒理】）。

与细胞色素 P4503A4(CYP3A4)强抑制剂合用

他达拉非片主要通过肝脏的 CYP3A4 进行代谢。服用 CYP3A4 强抑制剂，如利托那韦，酮康唑和伊曲康唑的患者，他达拉非片按需服用的剂量限制为 10 mg，每 72 小时不超过 1 次（见【药物相互作用】）。合用 CYP3A4 强抑制剂和每日一次服用他达拉非片的患者，他达拉非片的剂量不得超过 2.5 mg（见【用法用量】）。

与其他 PDE5 抑制剂或勃起障碍治疗合用

尚未对他达拉非片和其他 PDE5 抑制剂或勃起障碍治疗合用的安全性和有效性进行研究。告知患者不要同时使用他达拉非片和其他 PDE5 抑制剂。

对出血的影响

体外研究证实了他达拉非是 PDE5 的选择性抑制剂。PDE5 是在血小板中发现的。他达拉非 20 mg 与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用他达拉非片的经验。尽管他达拉非片没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。

对患者进行性传播疾病的劝告

他达拉非片并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV,HumanImmunodeficiencyVirus）采取保护性措施。

药理作用

性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO 刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷 （cGMP,CyclicGuanosineMonophosphate），cGMP 导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通过增加 cGMP 增强勃起功能。

PDE5 存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是 PDE5 的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放 NO，因此如无性刺激，他达拉非对 PDE5 的抑制无意义。

PDE5 抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的 cGMP 浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻 BPH 症状的作用机制目前尚未明确。

体外研究显示，他达拉非对 PDE5 的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对 PDE5 的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 的作用强 10000 倍以上；比对心脏、血管中 PDE3 的作用强 10000 倍以上；比对视网膜中参与光传导的 PDE6 的作用强约 700 倍；比对 PDE8、PDE9 和 PDE10 作用强 9000 倍以上；比对 PDE11A1 的作用强 14 倍，比 PDE11A4 的作用强 40 倍。PDE11 存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组 PDE11A1，在治疗浓度下，对 PDE11A4 的活性抑制程度较低。抑制 PDE11 对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。

药代动力学

同品种国外试验数据

健康受试者中，在 2.5 ~ 20 mg 剂量范围内，他达拉非 AUC 随剂量成比例地增高。每日用药一次，在 5 天内达到稳态血药浓度，暴露水平大约是单次用药后的 1.6 倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非 20 mg 单次给药，以及 5 mg 单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度（见图 1）。

图 1：他达拉非 20 mg 单次给药以及 5 mg 单次和每日一次多次给药后，血浆他达拉非浓度（平均值±SD）
吸收——单次口服给药后，他达拉非在 30 分钟~6 小时（中位时间 2 小时）达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。

他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。

分布——口服给药后的平均表观分布容积约为 63 升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内 94% 的他达拉非与蛋白结合。

在健康受试者中，仅有不到 0.0005% 服药剂量的药物出现在精液内。

代谢——他达拉非主要由 CYP3A4 代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的 10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。

消除——在健康受试者口服他达拉非平均清除率为 2.5L/小时，平均半衰期为 17.5 小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约 61% 的剂量)，少部分从尿中排出(约 36% 的剂量)。

老年人——健康老年受试者(65 岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得 AUC 比 19~45 岁的健康受试者高 25%，对 Cmax 没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高（见【用法用量】）。

儿童——未对 18 岁以下个体进行他达拉非的评价（见【用法用量】）。

糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非 10 mg 后，AUC 比健康受试者降低约 19%，Cmax 降低约 5%。无需调整剂量。

肝损害

在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为 10 mg，在轻度和中度肝损害受试者(Child-PughA 级或 B 级)的 AUC 与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过 10 mg 他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害（Child-Pugh 分级 C）患者的数据有限。（见【用法用量】及【注意事项】）。

肾损害

在单剂量他达拉非（5~10 mg）临床药理学研究中，他达拉非的 AUC 在轻度（肌酐清除率 51~80 ml/min）或中度（肌酐清除率 31~50 ml/min）肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10 或 20 mg 他达拉非单次给药后，Cmax 增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7~4.1 倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离 + 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是肾功能正常者的 2~4 倍。透析（在给药后 24~30 小时进行）对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为 10 mg 的临床研究（N = 28）中，中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为 5 mg 时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用 10~20 mg 他达拉非没有报告背痛的病例（见【用法用量】及【注意事项】）。

同品种中国试验数据

在 24 名中国健康男性受试者中开展了一项双盲、平行组、安慰剂对照、单剂量他达拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的药代动力学试验，研究了中国健康男性单次服用 10 mg 或 20 mg 他达拉非的药代动力学特征（结果参见图 2，表 4）。

表 4：单剂量口服 10 mg 与 20 mg 他达拉非后药代动力学参数的几何平均值（CV%）

图 2：单剂量口服 10 mg 和 20 mg 他达拉非后，血清他达拉非浓度-时间曲线（平均值± SD）

毒理研究

一般毒性：

小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量（MRHD）20 mg 时暴露量（AUC）的 2~33 倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到 1~54 倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12 个月犬毒性试验中，当达到 14~18 倍时未见弥散性动脉炎，2 只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后 2 周后恢复。

遗传毒性：

他达拉非 Ames 试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：

雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非 400 mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于 MRHD 的 14 或 26 倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续 3~12 个月，20%~100% 的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩， ≥ 10 mg/kg/天剂量组 40%~75% 的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统暴露量与 MRHD 剂量下的相似。大鼠或小鼠连续 2 年给予他达拉非 400 mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC）达 MRHD 的 11 倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于 10 倍 MRHD 暴露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。

在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非 60、200 和 1000 mg/kg 剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为 200 mg/kg/天（约为 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍），发育毒性的 NOEL 为 30 mg/kg/天（约为 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。

致癌性：

大鼠或小鼠 2 年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达 400 mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的 AUC 计算，小鼠暴露量约为人男性服用 MRHD20 mg 时暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠约分别为 14 和 26 倍。

上市许可持有人

浙江永宁药业股份有限公司

生产企业

浙江永宁药业股份有限公司