利奈唑胺葡萄糖注射液（湖南科伦）

Linezolid And Glucose Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年11月1日|修改日期：2021年7月22日

成份

本品主要成份为利奈唑胺。

化学名称：（S）-N[[3-[3-氟-4-（4-吗啉基）苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺。

化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₀FN₃O₄

分子量：337.35

辅料为葡萄糖、无水枸櫞酸、枸櫞酸钠和注射用水。

规格

（1）100 ml：利奈唑胺 200 mg 与葡萄糖 4.57 g（按 C₆H₁₂ O₆计）

（2）300 ml：利奈唑胺 600 mg 与葡萄糖 13.7 g（按 C₆H₁₂ O₆计）

适应症

本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染。

院内获得性肺炎,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎。

社区获得性肺炎,由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎,包括伴发的菌血症,或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。

复杂性皮肤和皮肤软组织感染,包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。

非复杂性皮肤和皮肤软组织感染,由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。

万古霉素耐药的屎肠球菌感染,包括伴发的菌血症。

为减少细菌耐药的发生,确保利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效,利奈唑胺应仅用于治疗已确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果,应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些数据,当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。

在对照临床研究中,对于应用利奈唑胺制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价。

利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染,立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要(见【注意事项】)。

用法用量

本品治疗感染的推荐剂量见表 1：

MRSA 感染的成年患者应采用利奈唑胺 600 mg 每 12 小时一次进行治疗。在有限的临床经验中,6 例儿童患者中的例(83%),利奈唑胺对其感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度为 4 g/m 经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而,与成人相比,儿童患者的利奈唑胺清除率和全身药物暴露量(C)的变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时,尤其是对于利奈唑胺最低抑菌浓度为 4 g/ml 的病原体,在做疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量、感染部位及其严重程度以及其基础疾病(见【药代动力学】特殊人群、儿童和【儿童用药】)。

在对照临床研究中,研究方案所设定的治疗所有感染的疗程均为 7 至 28 天。总的疗程由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制定。

当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应用利奈唑胺葡萄糖注射液的患者,医生可根据临床状况,予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。

静脉给药

利奈唑胺静脉注射剂为单次使用的即用型输液袋。静脉给药时,应在使用前目测微粒物质。检查是否有细微渗漏。鉴于无菌状况可能受损害,若发现有渗漏应丢弃溶液。

利奈唑胺静脉注射剂应在 30 至 120 分钟内静脉输注完毕。不能将此静脉输液袋串联在其它静脉给药通路中。不可在此溶液中加入其它药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。尤其应注意,利奈唑胺静脉注射剂与下列药物通过型接口联合给药时,可导致物理性质不配伍。这些药物包括:二性霉素 B、盐酸氯丙嗪、安定、喷他脒异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氯苄啶一磺胺甲基异噁唑。此外,利奈唑胺静脉注射剂与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。

如果同一静脉通路用于几个药物依次给药,在应用利奈唑胺静脉注射剂前及使用后,应使用与利奈唑胺静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液进行冲洗(见可配伍静脉注射液)

可配伍的静脉注射液

5% 葡萄糖注射液

0.9% 氯化钠注射液

乳酸林格氏液

在使用时方可拆除输液袋的外包装袋。在室温下贮藏,避免冷冻利奈唑胺静脉注射剂可呈黄色,且随着时间延长可加深但对药物含量没有不良影响。

禁忌

本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。

单胺氧化酶抑制剂

正在使用任何能抑制单胺氧化酶 A 或 B 的药物(如：苯乙肼、异卡波肼)的患者,或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。

引起血压升高的潜在相互作用

除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测,否则利奈唑胺不应用于存在以下潜在临床状况或同时使用以下类型药物的患者：

高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、类癌、甲状腺机能亢进、双相抑郁、分裂情感性精神障碍或处于急性意识模糊状态的患者

使用以下任何药物的患者:5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺 5-HT1 受体激动剂(曲普坦类)、直接或间接拟交感神经药物(包括肾上腺素支气管扩张药、伪麻黄碱和去甲麻黄碱,血管加压药物(如:肾上腺素、去甲肾上腺素),多巴胺类药物(如:多巴胺、多巴酚丁胺)、哌替啶或丁螺环酮(见【注意事项】、【药物相互作用】)。

动物数据表明,利奈唑胺及其代谢产物可进入乳汁,因此使用本品治疗之前和期间应停止哺乳(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)

与 5-羟色胺类药物潜在的相互作用

除非密切观察患者 5-羟色胺综合征的体征和/或症状,否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和/或使用任何以下药物的患者:5-羟色胺再摄取抑制剂,三环类抗抑郁药,5-羟色胺 5HT1 受体激动剂(曲普坦类药物)、哌替啶或丁螺环酮(见【注意事项】、一般注意事项和【药物相互作用】)。

注意事项

为减少耐药细菌的产生,并确保本品和其他抗菌药物的疗效,利奈唑胺应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病。

警告

**在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)。在已知转归的病例中,停用利奈唑胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平出现这些影响的风险似乎与疗程有关。使用利奈唑胺治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者。血小板减少在严重肾功能不全(无论是否正在接受透析)患者中更常见。

对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查,尤其是那些用药超过两周,或用药前已有贫血、粒细胞减少血小板减少、骨髓抑制,或合并应用可降低血红蛋白水平、抑制白细胞计数、对血小板计数或功能产生不良影响、能导致骨髓抑制的其他药物,患有严重肾功能不全的患者;接受治疗 10-14 天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。只有在可以密切监测血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数的情况下这些患者才能使用利奈唑胺。

对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。除非绝对有必要继续治疗,在此情况下应更频繁地监测血细胞计数并采取适当的处理策略。

此外建议,应每周监测接受利奈唑胺的患者的全血细胞计数(包括血红蛋白水平、血小板、白细胞总数和分类计数),不论其基线血细胞计数情况如何。

在同情性使用研究中,利奈唑胺疗程超过最长推荐的 28 天时会增加严重贫血发生率。这些患者经常需要输血。上市后也有需要输血的贫血病例报告,更多病例出现在接受利奈唑胺治疗超过 28 天的患者中。

上市后曾报告过铁粒幼细胞贫血病例。在已知其发病时间的患者中,大多数患者的利奈唑胺疗程超过 28 天。大多数患者在停用利奈唑胺后,无论是否接受贫血治疗,都可以完全或部分康复。**

在成年和未成年的狗和大鼠中,曾观察到骨髓抑制、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少、胸腺、淋巴结和脾脏的淋巴细胞减少的现象(见【药理毒理】)。

在一项导管相关血流感染包括插管部位感染的研究中发现死亡率的不均衡。

一项利奈唑胺对比万古霉素/双氯西林/苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的开放性研究中,发现两组死亡率的不均衡利奈唑胺组死亡率为 78/363(21.5%),对照组为 58/363(160%);比值比为 1.42695% 可信区间为[0.970,2.098]。其因果关系尚未确定病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分离到病原菌的利奈唑胺组患者,在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡。影响死亡率的主要因素为基线时的革兰阳性菌感染情况单纯革兰阳性菌感染的患者死亡率相似(比值比为 0.96;95% 置信区间:0.58-1.59),但基线时合并其他病原体或无病原体感染时利奈唑胺治疗组的死亡率明显更高(p = 0.0162)(比值比为 2.48;95% 置信区间:1.38-4.46)治疗期间以及停用研究药物后 7 天内死亡率最异常。利奈唑胺治疗组较多患者在研究期间感染革兰阴性菌病原体,并死于革兰阴性菌病原体引起的感染和多种微生物感染。因此,治疗复杂性皮肤和软组织感染时,只有在无替代治疗方案可用时,利奈唑胺才可应用于已知或疑似合并感染革兰阴性菌的患者。在这些情况下,必须同时开始抗革兰阴性菌治疗。

利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。

利奈唑胺对革兰阴性病原体没有临床疗效,不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌病原体感染,立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要(见【适应症】和【用法用量】)。

抗生素相关腹泻和结肠炎

使用几乎所有抗菌药物(包括利奈唑胺)时都曾有伪膜性结肠炎报告。因此,如果在接受任何抗菌药物后患者出现腹泻,则应考虑伪膜性结肠炎诊断。如果疑诊或确诊患有抗生素相关结肠炎可能需要停用利奈唑胺。应采取适当的处理措施。

几乎所有抗菌药物(也包括利奈唑胺)使用中都曾有抗生素相关腹泻和结肠炎(包括伪膜性结肠炎和难辨梭菌相关腹泻(CD)的报道,严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群,导致难辨梭菌的过度生长。

难辨梭菌产生 A 毒素和 B 毒素,与 CDAD 的发生有关难辨梭菌的高量产毒株可导致发病率和死亡率升高,这类感染用抗生素治疗困难,有可能需要结肠切除。使用抗生素治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑 CDAD 的可能。

据报道,有时 CDAD 甚至有可能在使用抗菌药物后 2 月后才出现,故需要详细了解病史。

因此,如果患者在利奈唑胺治疗期间或之后出现严重腹泻,则应考虑该诊断。如果疑诊或确诊抗生素相关腹泻或 CDD,可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的正在进行的抗菌药物治疗(括利奈唑胺)并立即采取适当的治疗措施。。根据临床指征,可适当补液维持电解质平衡和补充蛋白质,给予针对难辨梭菌的抗生素治疗,并进行外科手术评估。在此情况下应禁用抑制肠蠕动的药物。

低血糖

在利奈唑胺上市后的应用中,使用利奈唑胺可逆的,非选择性的单胺氧化酶抑制剂)同时接受胰岛素治疗或口服降糖药物的糖尿病患者有症状性低血糖的报道。一些单胺氧化酶抑制剂与接受胰岛素或降糖药物的糖尿病患者的低血糖发作有联系。虽然使用利奈唑胺与低血糖的因果关系并未建立,但是应警告糖尿病患者使用利奈唑胺时可能发生的低血糖反应。如果低血糖发生,应降低胰岛素或口服降糖药的剂量,或停止口服降糖药、膜岛素或利奈唑胺的治疗。

一般注意事项

乳酸性酸中毒

**应用利奈唑胺过程中,有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中,病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时,如发生反复恶心或呕吐、腹痛、有原因不明的酸中毒、低碳酸血症或换气过度,需要立即进行临床检查。如果出现乳酸性酸中毒,应针对潜在风险权衡继续使用利奈唑胺的益处。
线粒体功能障碍

利奈唑胺可抑制线粒体蛋白合成。该抑制作用可能导致不良事件,如乳酸性酸中毒、贫血和神经病变(视神经病变和周围神经病变);这些事件在使用药物超过 28 天的情况下较常见。
5-羟色胺综合征

利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物,包括抗抑郁药,如:选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),患者中有关于 5-羟色胺综合征的自发性报告(见【注意事项】中的药物相互作用)。因此,利奈唑胺禁止与 5-羟色胺类药物合用(参见【禁忌】)
除非临床上合适并且密切监测患者是否出现 5-羟色胺综合征或恶性综合征样(nms-like)反应的相关体征和/或症状,否则利奈唑胺不可用于类癌综合征和/或应用以下药物的患者:5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺 5-HT1 受体激动剂(曲普坦类)、哌替啶、安非他酮或丁螺环酮。
当临床上利奈唑胺需与 5-羟色胺类药物合用时,应密切观察患者是否出现 5-羟色胺综合征的症状和体征,如认知障碍高热、反射亢进和共济失调。如果出现了上述体征或症状,医生应考虑停用其中 1 种药物或 2 种药物均停用。
在某些情况下,已接受 5-羟色胺类抗抑郁药或丁螺环酮的患者可能需要使用利奈唑胺紧急治疗。如果没有利奈唑胺替代药物可用且应用利奈唑胺的潜在益处大于 5-羟色胺综合征或 Ms-like 反应的风险,应立即停用 5-羟色胺类抗抑郁药并使用利奈唑胺。患者应接受两周(如使用氟西汀则为五周)监测或直到最后一剂利奈唑胺 24 小时后,以较早者为准 5-羟色胺综合征或 s-like 反应的症状包括高热、强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱和精神状态改变(包括极度激越并发展为谵妄和昏迷)应当对患者的抗抑郁药停药症状进行监测。
如果出现了上述体征或症状,医生应考虑停用其中一种药物或两种药物均停用;如果停用 5-羟色胺类药物,可出现停药症状(其相关的停药症状见该药物的说明书)。**

周围神经病和视神经病变

在利奈唑胺治疗的患者中有周围神经病、视神经病变和视神经炎的报道,主要为治疗时间超过了 28 天的最长推荐疗程的患者。在视神经病变进展至视觉丧失的病例中,患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于 28 天的患者中,有视力模糊的报道。

如患者出现视力损害的症状,如:视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损,应及时进行眼科检查。对于所有长期(大于等于 3 个月)应用利奈唑胺的患者及报告有新的视觉症状的患者,不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短,均应当进行视觉功能监测。如发生周围神经病和视神经病变,应进行用药利益与潜在风险的评价,以判断是否继续用药。

目前正在使用或最近使用过抗分支杆菌药物治疗肺结核的患者,如果同时使用利奈唑胺出现神经病变的风险可能会增加。

惊厥

在利奈唑胺治疗过程中有惊厥的报道。其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的危险因素。如果患者有癫痫发作病史,应告知医生。

单胺氧化酶抑制剂

利奈唑胺为可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂(m);但是,在抗菌治疗剂量下,其不会产生抗抑郁作用。从药物相互作用研究中和具有潜在疾病和/或正在合用可能有 MAO 抑制作用的药物的患者身上获得的利奈唑胺安全性数据非常有限。因此,在这些情况下不建议使用利奈唑胺,除非可以密切观察和监测患者。

二重感染

尚未在临床试验中评估利奈唑胺治疗对正常菌群的影响。

抗生素的应用可能促使非敏感菌株的过度生长。例如,在临床试验期间,接受推荐剂量利奈唑胺的患者中,大约 3% 的患者出现了药物相关念珠菌病。在治疗中如出现二重感染,应采取适当的措施。

特殊人群

严重肾功能不全患者,仅在预期益处超过理论风险时才可使用本品,且在应用中需要对患者进行密切监测。

建议严重肝功能不全患者仅在认为益处超过理论风险时使用利奈唑胺。

尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。

临床试验

在对照临床研究中,对于应用利奈唑胺制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价。

耐药菌产生

在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时,处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处,且有增加耐药细菌产生的风险。

进食富含酪胺食物时使用

应告知患者避免进食大量富含酪胺的食物。

患者用药信息

应告知如下信息：
·如果患者患有高血压病史,应告知医生；

·当应用利奈唑胺时,应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。每餐摄入的酪胺量应低于 100 mg。酪胺含量高的食物包括那些通过储存、发酵、盐渍和烟熏来矫味而引起蛋白质变性的食物,例如陈年乳酪(每盎司含 0-15 mg 酪胺)；发酵过或风干的肉类(每盎司含.1-8 mg 酪胺)；泡菜(每 8 盎司含 8 mg 酪胺)；酱油(每一茶匙含 5 mg 酪胺)生啤(每 12 盎司含 4 mg 酪胺)红酒(每 8 盎司含 0-6 mg 酪胺)。如果长时间贮存或不适当的冷藏,任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。

·如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物,如抗感冒药物和缓解充血的药物,应告知医生。

·如果正在应用 5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时,应告知医生。

·出现视觉的改变时,应当通知医生。

·如果患者有癫痫发作病史应当告知医生。

·腹泻是抗生素导致的常见问题,通常随着抗生素停用而停止。有时在抗生素治疗开始后,患者可能发生水样便或血便(伴或不伴胃痉挛和发热),甚至有可能在停用抗生素后 2 月或超过 2 月后发生。如发生上述情况,患者应尽快与医生联系。

应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染,而不应当用于治疗病毒感染(如:感冒)。当利奈唑胺用于细菌感染时,应告知患者在治疗的早期,虽然患者通常会感觉好转,仍应当按照医嘱准确服药用药的疏漏或没有完成整个治疗过程,可能会(1)降低当时的治疗效果且(2)增加细菌耐药的发生,以及将来可能不能应用利奈唑胺或其他抗菌药物治疗。

药物相互作用(见【药理毒理】、【药物相互作用】)

单胺氧化酶抑制作用:利奈唑胺为一可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以,利奈唑胺与类肾上腺素能和 5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。

肾上腺素能类药物:有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。肾上腺素能类药物,如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小,并逐步调整至可起理想药效的水平。

5-羟色胺类药物：在 1 期、Ⅱ期和期的临床研究中,未见利奈唑胺与 5 羟色胺类药物合用引起 5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物,包括抗抑郁药,如:选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),有 5-羟色胺综合征的自发性报告。接受利奈唑胺治疗的患者如同时服用 5 羟色胺类药物应当按照一般注意事项中的要求进行严密监测。

强 CYP450 诱导剂:在一项健康志愿者中的研究,利福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的 Cmax 降低 21%,AUC0-12 降低 32% 这一相互作用的临床意义不明。其它肝酶强诱导剂(如卡马西平苯妥英、苯巴比妥),可能引起相似或稍轻的变化(见【药理毒理】、【药物相互作用】)。

药物与实验室检查的相互影响

没有关于本品可干扰实验室检查的报道。

药理作用

药理作用

利奈唑胺属于噁唑烷酮类合成抗生素,可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺与细菌 50 S 亚基的 23 S 核糖体 RNA(RNA)上的位点结合,从而阻止形成功能性 70 S 始动复合物,后者对细菌繁殖至关重要。时间一杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌分离株的杀菌剂。

耐药机制

体外研究显示 23 S rRNA 的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中,对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药已有报道。在临床用药过程中对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌对利奈唑胺产生耐药也有报道。这些微生物对利奈唑胺的耐药与其 23 S rRNA 中的点突变(2576 位的鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代)有关。通过染色体基因编码 23 3 S rRNA 或核糖体蛋白(L3 和 L4)突变而对噁唑烷酮耐药的微生物通常对利奈唑胺有交叉耐药性。由甲基转移酶介导的葡萄球菌对利奈唑胺耐药也有报道。这种耐药性由位于质粒上的 cfr 基因(氯霉素氟本尼考耐药基因所介导,该基因可在葡萄球菌间转移。

与其他抗菌药物的相互作用

体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无相关性。
利奈唑胺对下列微生物的大多数分离株具有抗菌活性（包括体外研究和临床感染，参见【适应症】部分）：

革兰阳性菌：

*粪肠球菌(仅指耐万古霉素菌株)

金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)

无乳链球菌

肺炎链球菌

化脓性链球菌 *
下列菌株中至少 90% 的菌株体外最低抑菌浓度(MIC)低于或等于表 16 中利奈唑胺对类似属微生物的敏感折点,这些数据仅为体外数据,其临床意义尚不明确,利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性尚未在充分且严格对照的临床研究证实。

革兰阳性菌

*粪肠球菌(包括耐万古霉素耐药菌株)

粪肠球菌(万古霉素敏感的菌株)

表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)

溶血葡萄球菌

草绿色链球菌 *

革兰阴性菌

多杀巴斯德菌

*敏感性试验方法 *

如有可能,临床微生物实验室应向医生提供当地医院和执业区域所使用的抗菌药物的相关体外药敏试验结果,作为描述医院及社区获得性病原菌药敏特点的定期报告。这些报告应帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

稀释法

采用定量方法测定最低抑菌浓度(MIC)。MIC 值可用于评估细菌对抗菌药物的敏感性。应采用标准测试方法(肉汤法或琼脂法）来测定 MICs。MIC 值应根据表 1 中的标准进行解释。

扩散法

采用测定抑菌圈直径的定量方法,也可对细菌对抗菌药物的敏感性进行可重复性估计。抑菌圈的大小可用于评估细菌对抗菌药物敏感性,应采用标准试验方法进行测定。该法使用浸有 30 g 的利奈唑胺的纸片检测细菌对抗菌药物的敏感性。纸片扩散的解释标准如表 10 所示。

表 10 利奈唑胺的敏感性试验解释标准

^a对于葡萄球菌属的扩散法试验,应将培养皿放置于光源上并用透射光进行读取。肉眼观察培养皿的边缘区域应被认为没有明显的、肉眼可见的菌 o。。落生长。微小菌落的微弱生长仅可在生长抑制区域的边缘通过放大镜才能检测到。抑制区域内任何可辨别的菌落生长都表明产生耐药性。通过纸片扩散法得出的耐药性结果应用 MC 方法加以证实。

^b由于目前缺乏对耐药菌株的数据,因此无法对除敏感之外无法对其进行分类。无法对其进行分类。应对产生提示不敏感类别的菌株进行重新检测,而且,如果该结果得到确认,则应将该分离株送至参比试验室进一步检测。

药敏报告“敏感”表示,如果抗菌药物在感染部位达到通常可达到浓度,则可能抑制病原体的生长。报告“中度敏感“示,该结果是不确定的,如果微生物对临床可行的替代药物不完全敏感则应重复进行检测该分类意味着可能适用于在药物生理性聚集的身体部位或可使用高剂量药物的情况。这个分类还能提供一个缓冲空间来防止小的、不受控制的技术因素造成解释上的重大差异。报告“耐药表示,如果抗菌药物在感染部位能达到通常可达到的浓度,而不太可能抑制病原体的生长,这时应该采取其他的治疗方法。

质量控制

标准化的药物敏感性试验程序需要采用实验室控制,以监测和确保试验中所用供试品和试剂的准确性和精密度,以及进行上述试验 3 种方法的技术。标准利奈唑胺粉末应提供表 11 所示的 MC 值范围。对于采用 30 g 利奈唑胺纸片的扩散法,应达到表 11 中的标准。

表 11.可接受的利奈唑胺质量控制范围

a 该菌株用于除肺炎链球菌以外的链球菌属的敏感性试验的验证。

药代动力学

成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表 12。利奈唑胺 600 mg,每 12 小时口服一次达稳态后,利奈唑胺的血浆浓度见图 1。

表 12.成年人利奈唑胺的药代动力学参数平均值(标准差)

Cmax = 最大血浆浓度;min = 最低血浆浓度;Tmax = 达峰时间 AUC = 药时曲线下的面积;t1/2 = 消除半衰期;CL = 系统消除率

图 1、600 mg,每 12 小时口服一次,达稳态时利奈唑胺的血浆浓度(平均值±标准差,n = 16)

吸收:口服给药后,利奈唑胺吸收快速而完全给药后约 12 小时达到血浆峰浓度,绝对生物利用度约为 100%。所以,利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。

利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从 1.5 小时延迟至 2.2 小时,峰浓度约下降 17% 然而总的暴露量指标 AUC-∞值在两种情况下是相似的。

分布:动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为 31% 且为非浓度依赖性。在健康志愿者中,稳态时利奈唑胺的分布容积平均为 40-50L。在研究利奈唑胺多次给药的期临床研究中,对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为 1.2 比 1;在汗液与血浆中的比率为 0.55 比 1。

代谢:利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化,它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物,氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)在体外,推测代谢产物 A 是通过一个酶途径形成,而代谢产物 B 通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶 P450 介导。但是,利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。

排泄:非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65% 稳态时,约有 30% 的药物以利奈唑胺的形式、40% 以代谢产物 B 的形式、10% 以代谢产物 A 的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低(平均为 40 ml/分钟),提示有肾小管网的重吸收。事实上粪便中无利奈唑胺,大约有 6% 和 3% 的药物分别以代谢产物 B 和 A 的形式出现在粪便中。

随着利奈唑胺剂量的增加,可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除,表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而,清除率的变化很小,不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。

特殊人群

老年人:利奈唑胺的药物代谢动力学性质在老年患者(65 岁)中无显著改变。所以,在老年患者中无需剂量调整。

儿童:在刚出生至 17 岁的儿童患者(含早产儿及足月出生的新生儿)、12-17 岁的健康青少年以及出生后 1 周至 12 岁的儿童患者中都进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表 17 对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。

与儿童患者的年龄无关,利奈唑胺的 Cmax 和分布容积(s)在各年龄层的儿童患者中相似。然而,利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿,年龄最小的儿童组(即出生一周后至 11 岁),其清除速率最快,导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量(UC)降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加,利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人的相似与成年人相比,清除率与全身药物暴露量(AUC)在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。

新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每 12 小时给药一次的日平均 AUC 值相似。因而,11 岁及小于 11 岁儿童患者的给药剂量应为 10 mg/kg 每 8 小时一次。12 岁及其以上的儿童患者给药剂量为 600 mg 每 12 小时一次(见【用法用量】)。

表 13.单剂量 10 mg/kg 静脉输注或 600 mg 利奈唑胺后,儿童与成年患者的药代动力学参数(平均值(CV%)[最小值与最大值)

*AUC = 单剂量 AUC0-∞

**本组数据中,早产儿的定义为出生时小于 3 孕周(只有一例早产儿童患者在出生后的 1 周至 28 天入选);

*本组数据中,足月儿的定义为出生时大于等于 34 孕周;

† 剂量为 10 mg/kg

‡ 剂量为 600 mg 或 10 mg/kg,最多用至 600 mg

§剂量归一化为 600 mg

Cmax = 最大血浆浓度;Vss = 分布容积;AUC = 药时曲线下的面积;t1/2 = 表观消除半衰期;CL = 按体重归一化的系统消除率。

性别:女性与男性相比,利奈唑胺分布容积较小女性的血浆浓度高于男性,部分由体重差异引起。口服给药 600 mg 后,女性的平均清除率约较男性低 38%。然而,平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此,女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。

肾功能不全:不同程度的肾功能不全患者,其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全患者,二种主要代谢产物可能产生蓄积,且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加(见表 18 尚未在严重肾功能不全患者中,对上述两种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何,患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度,因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识,对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特性的资料利奈唑胺给药后 3 小时开始透析,在大约 3 小时的透析期内约 30% 的药物剂量可清除。因此,利奈唑胺应在血透结束后给药。

表 14.不同程度肾功能不全的患者以 600 mg 利奈唑胺单剂量口服,利奈唑胺及其代谢产物 A 和 B 的 AUC 和消除半衰期平均值(标准差)

*在两次血透之间,NA = 不适用

肝功能不全:对 7 位轻至中度肝功能不全患者(Child-pugh 分级 A 或 B 的研究表明,利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料,无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价利奈唑胺的药代动力学特性。

毒理研究

毒理研究

遗传毒性

利奈唑胺基因突变试验(Ames 试验和中国仓鼠卵巢细胞突变试验)、体外程序外 DNA 合成(UDS)试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均为阴性。

生殖毒性

利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生育力或生殖能力当成年雄性大鼠给予 ≥ 50 mg/kg/天的剂量时(根据 AUC 计算,该剂量相当于或大于人预期暴露量),能可逆性地降低雄性大鼠的生育力和生殖能力。对生育力的可逆作用是由改变精子生成介导的。受影响的精子包含形成和定向异常的线粒体且没有活力。附睾中上皮细胞肥大和增生与生育力降低有关。犬中未见类似的附睾变化。

幼龄雄性大鼠在性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺(于 736 日龄时最高剂量为 50 mg/kg/天;于 37-55 日龄时最高剂量为 00 mg/kg/天,其暴露量最高达 3 个月至 11 岁的儿童患者平均 AUC 的 1.倍),发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生育力。较短时间的给药未观察到对生育力的影响,其暴露分别为宫内暴露至新生仔早期(妊娠第 6 天至产后第 5 天暴露、新生仔期(出生后第 5-21 天)暴露或幼年期(出生后第 22 天-5 天)暴露。大鼠在出生后第 22-35 天给药,观察到可逆的精子活力降低和精子形态改变。

根据 AUC 计算,小鼠、大鼠、兔分别在利奈唑胺的暴露量为预期人体暴露量的 6.5 倍(小鼠)、相当(大鼠)、0.06 倍(兔),未见致畸作用,但是可见胚胎与胎仔毒性。

在小鼠中,仅在导致母体毒性(临床症状和体重增量降低)的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为 450 mg/kg/天(据 AuC 计算,相当于估算的人体暴露水平的 6.5 倍)时,可见着床后胚胎死亡增加(包括整窝丢失)、胎仔体重降低、肋软骨融合发生率增加。

在大鼠中,在剂量为 15、50 mg/kg/天(根据 AC 计算,暴露水平分别为估算的人体暴露量的 0.22 倍或大致相当)时可见轻度胎仔毒性,包括胎仔体重降低、胸骨骨化降低,后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为 50 mg/kg/天时,可见轻微母体毒性,表现为体重增量减少。

在兔中,只有在给药剂量为 15 mg/kg/天(u 计算,相当于估算的人体暴露量的 0.06 倍)、出现母体毒性时(出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低),才出现胎仔体重降低。

雌性大鼠在妊娠期至哺乳期给予 50 mg/kg 天(以计算,约相当于估算的人体暴露量),出生后 1-4 天存活幼仔数减少存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配,可见着床前丢失增加。

利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌,乳汁中的浓度与母体血浆浓度相似。

致癌性

未进行动物终生致癌性试验以评价利奈唑胺的潜在致癌性。

其他

在幼龄和成年的大鼠和犬中,利奈唑胺的毒性靶器官相似。动物试验中可见剂量和时间依赖性的骨髓抑制,表现为骨髓细胞减少造血减少、脾脏和肝脏的髓外造血减少,以及循环中红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴细胞衰竭。总之,淋巴细胞的表现与食欲减少、体重减轻和体重增重的抑制有关,这可能是所观察到的影响的原因。

大鼠连续 6 个月经口给予利奈唑胺,80 mg/k/天剂量组雄性动物观察到坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴突变性;该剂量组在 3 个月中期剖检时也发现 1 只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。为研究视神经变性的证据,对灌流固定组织进行灵敏的形态学评估在给药 6 个月后,2 只雄性大鼠可见轻微至中度的视神经变性,但由于该异常发现为急性改变,且分布不对称,因此其与药物的直接相关性尚不明确。镜检观察到的这种神经变性与老年大鼠自发性单侧视神经变性相似,可能是常见背景性变化的加重。

这些影响在与一些人类受试者暴露量相当的暴露水平时观察到。对造血和淋巴系统的影响虽然在一些试验的恢复期内未能完全恢复,但是是可逆的。

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