奥尔菲（磷酸奥司他韦胶囊）

药品说明书10个月前发布空行月

97 0 0

Oseltamivir Phosphate Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2011年6月16日|修改日期：2011年6月16日

成份

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

规格

75 毫克（以奥司他韦计）

适应症

用于成人和 1 岁及 1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。　　
用于成人和 13 岁及 13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

用法用量

磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。　　

流感的治疗　　

在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为 36 小时内）就应开始治疗。　　

剂量指导　

成人和青少年　　

磷酸奥司他韦在成人和 13 岁以上青少年的推荐口服剂量是每次 75 毫克，每日 2 次，共 5 天。　　

儿童　　

对 1 岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用

奥尔菲（磷酸奥司他韦胶囊）

流感的预防　

磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为 75 毫克，每日 1 次，至少 7 天。同样应在密切接触后 2 天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为 75 毫克，每日 1 次。有数据表明连用药物 6 周安全有效。服药期间一直具有预防作用。　

特殊人群用药指导　

肾功能不全患者
流感治疗：对肌酐清除率大于 30 毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次 75 毫克，每日 1 次，共 5 天。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料（见(药代动力学)和(注意事项)）。　　

流感预防：对肌酐清除率大于 30 毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在 10-30 毫升/分钟的患者推荐剂量降低为磷酸奥司他韦 75 毫克隔日 1 次或每日 30 毫克，不推荐用于终末期肾功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于 10 毫升/分钟的患者（见(药代动力学)）。　　

肝功能不全患者：　　

用于肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整（见(药代动力学)）。

禁忌

对磷酸奥司他韦过敏或药物的任何成分过敏者禁用。

注意事项

1.在无磷酸奥司他韦颗粒剂可用的情况下，可用达菲胶囊配制急用口服混悬剂。以下方法仅用于紧急情况，不得为了方便或在可购买到食品药品监督管理局批准上市的磷酸奥司他韦颗粒的情况下使用本方法配制混悬剂。

在无磷酸奥司他韦颗粒可用的情况下，不能吞咽胶囊的成人、青少年或儿童可通过打开胶囊将其内容物与少量（最多 1 茶匙）适宜甜味食品混和掩盖苦味的方法获取合适剂量的磷酸奥司他韦，甜味食品有如巧克力糖浆、低糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖酱以及红糖水。应在充分混和后将全部混和物给病人服用。混和物配制后应立即吞服。

混和物配制指导：

对于需要 30-60 mg 剂量的病人，请按下述方法操作以保证剂量的准确性。

在一个小碗上方手持一粒达菲 75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。
用刻度注射器向碗中加入 5 ml 水，搅拌约 2 分钟。
用注射器从碗中抽取正确量的混和物。取用混和物的量根据病人体重计算，请参见下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因为这些是非活性成分。推动注射器的活塞，将其中混和物全部注入第二个小碗中。未使用的混和物应予丢弃。
推荐剂量为 30 mg、45 mg 或 60 mg，用于治疗时每天两次，连服 5 天，用于预防时每天一次。
在第二个碗中加入少量（最多 1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。
将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

对于需要 75 mg 剂量的病人，请按下述方法操作。

在一个小碗上方手持一粒达菲 75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。
加入少量（最多 1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。
将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

每次需要服药时，请重复上述操作。

2.精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。

接受本品用药的流感患者中，曾出现过导致受伤的谵妄和行为异常等上市后报告（主要来源于日本），有些病例还导致致命性结果。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。主要在儿童患者中报告了这些事件，且通常为突发事件，并迅速消退。尚未确定本品对这些事件有无影响。应密切监测流感患者的行为异常体征。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。

3.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

4.奥司他韦对 1 岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

5.奥司他韦对 13 岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。

6.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。

7.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。

8.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

9.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

10.肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导（见【药代动力学】和【用量用法】）。

11.无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

12.没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。

13.使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道。极少数情况下，这些事件会导致意外伤害。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3 项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加（见【不良反应】上市后经验）。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。

14. 重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用达菲，并进行适当治疗。

药理作用

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。

药代动力学

吸收

口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

分布

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为 23 升。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。

代谢

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

清除

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6～10 小时。超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8 升/小时）超过肾小球滤过率（7.5 升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20% 的剂量由粪便排出。

特殊人群药代动力学：

肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物的曝露剂量与肾功能的降低程度呈反比。

流感治疗：

对肌酐清除率大于 60 ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 ml/分钟但不大于 60 ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日两次，共 5 天。对

肌酐清除率大于 10 ml/分钟但不大于 30 ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日一次，共 5 天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予 30 mg 剂量。

对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每天 30 mg，共 5 天进行治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的晚期肾病（即肌酐清除率<10 ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

流感预防：

对肌酐清除率大于 60 ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 ml/分钟但不大于 60 ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日一次。对肌酐清除率大于 10 ml/分钟但不大于 30 ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，隔日一次。对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予 30 mg 剂量。

对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每天 30 mg，共 7 天进行预防（见【用法用量】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10 ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

老年人

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65－78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25％～35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

儿童

在 5-16 岁和 3-12 岁的儿童中进行了小样本单剂量奥司他韦的药代动力学研究，结果表明年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的清除均较成人快，所以按体重计算，相同的剂量下儿童的利用度低。儿童 2 毫克/千克的剂量与成人 75 毫克胶囊（约 1 毫克/千克）剂量的利用度相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

临床试验

对自然获得的流行性感冒的研究

成人流感的治疗

1997-1998 年冬季流感流行时在北半球进行了 III 期临床试验，患者在出现症状的 40 小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中，97% 患者为甲型流感，3% 为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短 32 小时。在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻 38%。

而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约 50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些 III 期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。

一项老年人的治疗研究数据显示，磷酸奥司他韦治疗（75 毫克，每日 2 次，连用 5 天）能缩短中位疾病持续时间，与对年轻人的治疗结果相似。在另一项研究中，13 岁以上合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗，结果发现两组所有症状缓解的中位时间无明显差别，但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约 1 天，2 天和 4 天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。

儿童流感的治疗

在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究，共入组了 695 例 1 至 12 岁儿童（平均年龄 5.3 岁），均有发热（体温大于 37.8 度）加上咳嗽或流涕的症状。本试验中 69% 的流感感染为甲型流感，31% 为乙型流感。症状出现后 48 小时内给予磷酸奥司他韦治疗。

与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程（定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动）缩短 35.8 小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少 40%。对 5 岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比较，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降 56%，抗生素的使用比率下降 40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约 2 天。

成人和青少年的流感预防

磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在以下 3 个 III 期临床试验中得到验证。

1. 密切接触流感患者后的短期预防

对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年（大于 13 岁）进行了磷酸奥司他韦预防流感的 III 期临床试验。在生活在同一家庭的流感患者（377 例）出现症状后 2 天内，962 例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次 75 毫克，每天 1 次，共 7 天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中 12%（24/461）出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅 1%（2/294）出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率下降了 92%。

2. 流感流行时的季节性预防

在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为 18-56 岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防（75 毫克每天 1 次，共 42 天）的人群 1.2%（6/520）出现了临床流感感染，而安慰剂组人群 4.8%（25/519）出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。

另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间 80% 的研究对象接种过流感疫苗，在 31 个参加试验的疗养院中有 9 个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防（75 毫克每天 1 次，共 42 天）的老年人群 0.4%（1/276）发生了流感，而安慰剂组的老年人群 4.4%（12/272）发病。安慰剂预防组发病的 12 例中有 11 例之前接种了流感疫苗。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了 86%。

这些 III 期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。

高危人群的流感治疗

在老年人群（大于等于 65 岁）和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约 1 天。对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症（主要是支气管炎）的发生率，分别为磷酸奥司他韦组 12%（29/250）和安慰剂组 19%（52/268）（p = 0.0156）。

对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组 14%（16/118）和安慰剂组 17%（22/133）（p = 0.5976）。

病毒神经氨酸酶敏感性的降低

临床研究：在罗氏主办的临床研究中对产生对奥司他韦敏感性降低或耐受的流感病毒的风险进行了评估。所有携带奥司他韦耐药病毒的患者的病毒神经氨酸酶敏感性短暂性降低，可正常清除病毒，未见症状加重。

奥尔菲（磷酸奥司他韦胶囊）

* 未在所有研究中进行全基因型分型。

迄今为止在免疫功能正常患者中进行的曝露后（7 天）、曝露后家庭接触（10 天）和季节性（42 天）流感预防临床研究中，没有证据表明耐药性的产生与使用本品有关。在一项由免疫功能低下患者参加的为期 12 周的预防研究中，未见耐药性产生。

临床和监测数据：自未使用奥司他韦的患者体内分离甲型和乙型流感病毒，体外研究检测到与奥司他韦敏感性降低有关的自然突变。例如，2008 年在欧洲与奥司他韦耐药有关的替代物 H275Y 存在于 99% 以上的 2008 H1N1 流感分离毒株中，但是 2009 H1N1 流感（“猪流感”）对奥司他韦几乎同样敏感。

从服用奥司他韦的免疫功能正常患者和免疫功能低下患者体内均分离出耐药株。这些病毒对奥司他韦的敏感性及其流行程度似乎具有很强的季节性和区域性。奥司他韦耐药性在接受治疗和预防的大流行 H1N1 流感患者中也有报道。

年轻人群和免疫功能低下患者产生耐药性的几率可能更高。在自奥司他韦治疗患者体内分离的奥司他韦耐药病毒和实验室奥司他韦耐药流感病毒中都发现 N1 神经氨酸酶和 N2 神经氨酸酶的突变。耐药突变具有病毒亚型特异性。

处方医师应考虑不同季节流感病毒的耐药性，以决定是否处方本品（最新耐药信息请参考 WHO 和/或当地政府网站）。

乙型流感的治疗

总体上 15% 的流感患者是乙型流感病毒感染，在各个试验中所占的比例为 1-33%。各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别。

把所有试验中的乙型流感患者 504 例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短 0.7 天（95% 可信区间为 0.1-1.6 天，p = 0.022），使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短 1 天（95% 可信区间为 0.4-1.7 天，p＜0.001）。

毒理研究

临床前研究数据表明，根据常规安全性药理学、多次给药毒性和遗传毒性研究结果，奥司他韦对人体没有特殊的危害。

致癌性：

三项潜在致癌性研究（分别对大鼠和小鼠进行的为期 2 年的奥司他韦研究，一项用活性代谢物进行的为期 6 个月的转基因 Tg:AC 小鼠试验）的结果为阴性。

诱变性：

奥司他韦及其活性代谢物在标准遗传毒性试验组合中呈阴性。

对生殖力的损伤：

对大鼠进行日剂量高达 1500 mg/kg 的生殖力研究，结果证明该剂量对雌性和雄性都没有不良影响。

致畸性：

分别对大鼠和小鼠进行了日剂量高达 1500 mg/kg 和 500 mg/kg 的畸形学研究。未发现对胚胎-胎儿发育的影响。对出生前/出生后大鼠进行研究，发现 1500 mg/kg/天剂量组大鼠的分娩时间延长：奥司他韦及其代谢物的人体药物曝露量与大鼠的最大无作用剂量（500 mg/kg/天）之间的安全性范围分别为 480 倍和 44 倍。大鼠和兔的胎儿药物曝露量大约为母体的 15-20%。

其他：

在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可分泌于乳汁。奥司他韦及其代谢物是否分泌于人类乳汁尚不清楚，但是对动物数据进行外推，估计其数值分别大约为 0.01 mg/天和 0.3 mg/天。用豚鼠进行“最大值法”皮肤致敏试验，发现奥司他韦具有潜在的皮肤致敏性。

对诱导动物进行激发，大约有 50% 的动物在用未经配方的活性成分处理后出现红斑。对兔的眼睛具有可逆的刺激性。尽管单次口服大剂量磷酸奥司他韦对成年大鼠没有影响，但是这种剂量对于七日龄幼鼠却会产生毒性，包括死亡。

剂量为 657 mg/kg 或更高时可观察到这种作用。剂量为 500 mg/kg 时，包括连续慢性治疗（在出生后 7-21 天，每天给药 500 mg/kg），未观察到不良反应。