坦立舒（磷酸奥司他韦胶囊）

Oseltamivir Phosphate Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年3月29日|修改日期：2022年12月16日

成份

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

化学名称：(3R,4R,5 S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄

分子量：410.4

规格

75 mg（按 C₁₆H₂₈N₂O₄计）

适应症

1. 用于成人和 1 岁及 1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状 48 小时以内使用。

2. 用于成人和 13 岁及 13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

用法用量

磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。

流感的治疗

在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为 36 小时内）就应开始治疗。

剂量指导

成人和青少年

磷酸奥司他韦胶囊在成人和 13 岁以上青少年的推荐口服剂量是每次 75 mg，每日 2 次，共 5 天。

儿童

对 1 岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。

流感的预防

磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为 75 mg，每日 1 次，至少 10 天。同样应在密切接触后 2 天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为 75 mg，每日 1 次。有数据表明连用药物 6 周安全有效。服药期间一直具有预防作用。

特殊人群用药指导

老年患者用药

在治疗和预防流感时，对于老年患者的用药剂量无需调整（见【药代动力学】特殊人群药代动力学）。

肾功能不全患者

流感治疗：对肌酐清除率大于 60 mL/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 mL/分钟但不大于 60 mL/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日两次，共 5 天。对肌酐清除率大于 10 mL/分钟但不大于 30 mL/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日一次，共 5 天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予 30 mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每 5 天给药 30 mg 进行治疗（见【药代动力学】特殊人群药代动力学和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10 mL/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

流感预防：对肌酐清除率大于 60 mL/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于 30 mL/分钟但不大于 60 mL/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，每日一次。对肌酐清除率大于 10 mL/分钟但不大于 30 mL/分钟者，推荐使用剂量减少为每次 30 mg，隔日一次。对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在 48 小时内加重，可在透析开始前给予 30 mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予 30 mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品 30 mg，之后每 7 天给药 30 mg 进行预防（见【药代动力学】特殊人群药代动力学和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10 mL/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

肝功能不全患者

用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时不需要调整剂量（见【药代动力学】）。本品用于严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。

免疫功能低下患者

流感治疗：免疫低下患者的推荐治疗时间为 10 天。无需调整剂量（见【不良反应】）。

流感预防：1 岁及 1 岁以上免疫功能低下病人用于预防季节性流感时，推荐使用 12 周。无需调整剂量。

禁忌

已知对本品的任何成份过敏者禁用。

注意事项

1. 在无磷酸奥司他韦颗粒剂可用的情况下，可用本品胶囊配制急用口服混悬剂。以下方法仅用于紧急情况，不得为了方便或在可购买到食品药品监督管理局批准上市的磷酸奥司他韦颗粒的情况下使用本方法配制混悬剂。

在无磷酸奥司他韦颗粒可用的情况下，不能吞咽胶囊的成人、青少年或儿童可通过打开胶囊将其内容物与少量（最多 1 茶匙）适宜甜味食品混和掩盖苦味的方法获取合适剂量的磷酸奥司他韦，甜味食品有如巧克力糖浆、低糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖酱以及红糖水。应在充分混和后将全部混和物给病人服用。混和物配制后应立即吞服。

混和物配制指导：

对于需要 30-60 mg 剂量的病人，请按下述方法操作以保证剂量的准确性。

在一个小碗上方手持一粒本品 75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。

用刻度注射器向碗中加入 5 mL 水，搅拌约 2 分钟。

用注射器从碗中抽取正确量的混和物。取用混和物的量根据病人体重计算，请参见下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因为这些是非活性成分。推动注射器的活塞，将其中混和物全部注入第二个小碗中。未使用的混和物应予丢弃。

推荐剂量为 30 mg、45 mg 或 60 mg，用于治疗时每天两次，连服 5 天，用于预防时每天一次。

在第二个碗中加入少量（最多 1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

对于需要 75 mg 剂量的病人，请按下述方法操作。

在一个小碗上方手持一粒本品 75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。

加入少量（最多 1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

每次需要服药时，请重复上述操作。

2. 精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。

使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道，有些病例还导致致命性结果（主要来源于日本）。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。通常为突发事件，并迅速消退。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3 项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加（见【不良反应】上市后经验）。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。

3. 尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

4. 奥司他韦对 1 岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

5. 在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。

6. 在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

7. 磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

8. 肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导（见【药代动力学】特殊人群药代动力学和【用法用量】）。

9. 无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

10. 对驾驶和使用机器的能力无影响或影响可忽略不计。

11. 重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用磷酸奥司他韦胶囊，并进行适当治疗。

12. 特殊人群用药：

有生育力的男女患者生育力

已在大鼠中进行生育研究，在任何剂量的奥司他韦研究中，均无证据表明可对雄性或雌性生育力产生影响。

13. 未使用和过期药品的处置：应减少药物排放对环境造成的影响。药品不应通过废水排放或当作家庭垃圾处理。

药理作用

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的前体药物，奥司他韦羧酸盐是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。同时也有报道指出神经氨酸酶对病毒进入未感染细胞也具有一定作用。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。活性代谢产物在体外可抑制流感病毒感染和复制，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

磷酸奥司他韦未影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应未受磷酸奥司他韦治疗的影响。

药代动力学

吸收

口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

分布

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为 23L。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。

代谢

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素 P450 同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

清除

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6-10 小时。超过 99% 的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/小时）超过肾小球滤过率（7.5L/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20% 的剂量由粪便排出。

特殊人群药代动力学：

≥ 1 岁的儿童

在 1-16 岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对 3-12 岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定 mg/kg 的剂量下，儿童的暴露量低。儿童 2 mg/kg 的剂量以及 30 mg 或 45 mg 的单位剂量，与成人 75 mg 胶囊（约 1 mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

老年人

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25-35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比（参考剂量见【用法用量】）。

肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

免疫力低下患者

群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（<18 岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗（见【用法用量】免疫功能低下患者），活性代谢物的暴露量增加（至 50%）。但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，免疫低下患者无需调整剂量。

两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后达到的暴露量时无有意义的额外获益。

毒理研究

遗传毒性：奥司他韦及其活性代谢物的标准组合遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：奥司他韦 1500 mg/kg 对雌性和雄性大鼠的生育力均未见不良影响。奥司他韦 1500 mg/kg 未见对大鼠和小鼠胚胎-胎仔发育产生影响。大鼠围产期给予奥司他韦 1500 mg/kg/天，可引起分娩时间延长，安全剂量（500 mg/kg/天）下奥司他韦及其代谢物的暴露量为人体暴露量的 480 倍和 44 倍。

致癌性：奥司他韦大鼠和小鼠为期 2 年的致癌性试验，以及活性代谢产物转基因 Tg：AC 小鼠 6 个月致癌性试验，均未见明显致癌性。

其他：在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可通过乳汁分泌。奥司他韦对豚鼠具有潜在的皮肤致敏性。奥司他韦对兔眼具有可逆的刺激性。单次经口给予磷酸奥司他韦 657 mg/kg 及以上剂量，对成年大鼠没有影响，但对七日龄幼鼠可产生毒性，包括死亡；剂量为 500 mg/kg 时，包括连续给药（在出生后 7-21 天，每天给药 500 mg/kg），未观察到不良反应。

上市许可持有人

齐鲁制药（海南）有限公司

生产企业

齐鲁制药（海南）有限公司