左乙拉西坦注射用浓溶液（四川汇宇）

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Levetiracetam Concentrated Solution for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年3月29日|修改日期：2023年6月1日

成份

本品的活性成份为左⼄拉西坦，其化学名称为(S)-α-⼄基-2-氧代-1-吡咯烷⼄酰胺。

化学结构式：

分⼦式：C₈H₁₄N₂O₂

分⼦量：170.21

本品所含辅料为醋酸钠、冰醋酸、氯化钠、注射⽤⽔。

规格

5 mL：500 mg

适应症

用于成⼈及 4 岁以上⼉童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全⾯性发作）的治疗。

本品可在患者暂时⽆法应⽤⼝服制剂时替代给药。

用法用量

左⼄拉西坦起始治疗可以采⽤静脉给药或者⼝服给药。

⼝服和静脉给药可以直接转换，⽆需逐步增加或减少药物剂量，每⽇总剂量和给药次数维持不变。

本品只可静脉给药。给药时，需将推荐剂量的浓缩液稀释在 100 mL 稀释剂中，再进⾏15 分钟的静脉输注。稀释剂可以是下列之⼀：

– 0.9% 氯化钠注射液

– 乳酸钠林格注射液

– 5% 葡萄糖注射液

⽬前⽆静脉给予本品连续超过 4 天的临床经验。

左⼄拉西坦注射⽤浓溶液的⽤法⽤量参照⼝服制剂的⽤法⽤量，详⻅如下：

成⼈（ ≥ 18 岁）和⻘少年（12 岁-17 岁，且体重 ≥ 50 kg）

起始治疗剂量为每⽇2 次，500 mg/次。

根据临床效果及耐受性，每⽇剂量可每 2-4 周增加或减少 500 mg，每⽇2 次；最⾼剂量为 1500 mg/次，每⽇2 次。

⽼年⼈（ ≥ 65 岁）

根据肾功能状况，调整剂量（详⻅下⽂有关肾功能损害患者描述）。

4-11 岁的⼉童和⻘少年（12-17 岁，体重＜ 50 kg）

初始治疗剂量是 10 mg/kg，每⽇2 次。

根据临床效果及耐受性，剂量可以增加⾄30 mg/kg，每⽇2 次。剂量变化应以每 2 周增加或减少 10 mg/kg，每⽇2 次。应尽量使⽤最低有效剂量。

⼉童体重 ≥ 50 kg，其使⽤剂量和成⼈⼀致。

医⽣应根据患者的体重和给药剂量选择合适的药物制剂和规格。

⻘少年和⼉童推荐剂量

每⽀左⼄拉西坦注射⽤浓溶液含 500 mg/5 mL（浓度为 100 mg/mL）。

肾功能损害的患者

⽇剂量需根据个体肾功能状况进⾏调整。

成⼈肾功能损害患者，根据肾功能状况，按下表中不同肌酐清除率（CLcr）mL/min 调整⽇服⽤剂量。肌酐清除率（CLcr）mL/min 通过检测⾎清中肌酐（mg/dL）值⽤下述公式获得：

CLcr = [140−年龄（年）] × 体重（kg）/72 × ⾎清肌酐值（mg/dL）（⼥性， × 0.85）

CLcr 根据⼈体体表⾯积 BSA 进⾏调整：

CLcr（mL/min/1.73m²） = CLcr（mL/min）/患者 BSA（m²） × 1.73

成⼈剂量根据患者的肾功能状况进⾏调整

⼉童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量，因为左⼄拉西坦的清除与肾功能有关。但均基于成⼈肾功能损害患者的研究。

肌酐清除率 CLcr（mL/min/1.73m²）通过检测⾎清中肌酐（mg/dL）值估计，⻘少年和⼉童患者的肌酐清除率可由下述公式获得：

CLcr（mL/min/1.73m²） = ⾝⾼（cm） × ks/⾎清肌酐值（mg/dL）

ks = 0.55（13 岁以下的⼉童）；ks = 0.7（男性⻘少年）

肝病患者

对于轻度和中度肝功能损害的患者，⽆需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率进⾏计算可能会低估肾功能损害的程度，因此，如果患者的肌酐清除率⼩于 60 mL/min/1.73m² ，⽇剂量应减半。

禁忌

对左⼄拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍⽣物或者其他任何成分过敏的患者禁⽤。

注意事项

停药

根据当前的临床实践，如需停⽌服⽤本品，建议逐渐停药。（例如：成⼈和体重 50 kg 或以上的⻘少年：每 2 到 4 周每次减少 500 mg，每⽇2 次；体重低于 50 kg 的⼉童和⻘少年：每 2 周每次减少不超过 10 mg/kg，每⽇2 次）。

肾功能不全

对于肾功能损伤的患者，应调整左⼄拉西坦的应⽤剂量，对于严重肝功能损伤的患者，在选择服⽤剂量之前，需进⾏肾功能检测，患者的服⽤剂量需参照【⽤法⽤量】。

急性肾损伤

应⽤左⼄拉西坦后引起急性肾损伤的情况⾮常罕⻅，发作的时间为（⽤药后）数⽇⾄数⽉。

血细胞计数

使⽤左⼄拉西坦后出现⾎细胞减少（中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、⽩细胞减少、⾎⼩板减少和全⾎细胞减少）的病例报告是罕⻅的，⼀般发⽣于治疗开始时。建议出现明显⽆⼒、发热、反复感染或凝⾎障碍的患者接受全⾎细胞计数的检测。

⾃杀

曾有关于服⽤抗癫痫药物（包括左⼄拉西坦）治疗的癫痫患者出现⾃杀、⾃杀未遂、⾃杀意念和⾏为的报道。基于对随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进⾏的荟萃分析显⽰，抗癫痫药物会引起⾃杀意念及其⾏为⻛险的轻度增加。关于该⻛险增加的机制尚属未知。

因此，应监测患者是否出现抑郁和/或有⾃杀意念的症状及⾏为，并给予正确的治疗。如果出现抑郁和/或⾃杀意念的症状及⾏为时，患者（及患者的护理⼈）应寻求医疗帮助。

异常和攻击性⾏为

左⼄拉西坦可能引起精神病症状和⾏为异常，包括易激惹和攻击性。对接受左⼄拉西坦治疗的患者，应监测其是否出现重要情绪和/或性格变化的精神疾病症状。如果出现这种症状，应考虑调整治疗⽅案或逐渐停⽌⽤药。

如果考虑停药，请参考上述停药注意事项。

⼉科患者

在现有的⼉童临床研究资料中未显⽰对⼉童成⻓和⻘春期有影响。然⽽，对认知、智⼒、成⻓、内分泌功能、⻘春期和⽣育潜⼒的⻓期影响仍未知。

辅料

本品每瓶含 0.8mmoI（或 19 mg）钠，最⼤单次剂量含 2.5mmol（或 57 mg）钠。请需要控制钠盐摄⼊的患者注意。

稀释后的使⽤

本品在稀释后应⽴即使⽤，除⾮本品稀释过程是在可控并已得到验证的⽆菌条件下进⾏，否则通常在 2-8 ℃ 下保存不要超过 24⼩时。

如发现本品中有微粒或变⾊，请勿使⽤。

对驾驶和使⽤机器的影响

左⼄拉西坦对驾驶汽⻋和操作机械能⼒有轻度或中度影响。

由于个体敏感性差异，尤其在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产⽣困倦或者其他中枢神经系统症状。因⽽当患者进⾏技巧性任务如驾驶汽⻋，操作机器时需要提出警⽰。对于这些需要服⽤药物的患者，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽⻋或者操作机械，除⾮证明他们进⾏这些⾏为的能⼒不会受到影响。

药理作用

左⼄拉西坦是吡咯烷酮衍⽣物。左⼄拉西坦抗癫痫作⽤的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左⼄拉西坦的抗癫痫作⽤。左⼄拉西坦对电流或多种致惊厥剂最⼤刺激诱导的单纯癫痫发作⽆抑制作⽤，并在亚最⼤刺激和阈值试验中仅显⽰微弱活性。但对⽑果芸⾹碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全⾝性发作观察到保护作⽤，这两种化学致惊厥剂能模拟⼀些伴有继发性全⾝发作的⼈复杂部分发作的特性。左⼄拉西坦对复杂部分发作的⼤⿏点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作⽤。这些动物模型对⼈体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体外、体内试验显⽰，左⼄拉西坦可抑制海⻢癫痫样突发放电，⽽对正常的神经元兴奋性⽆影响，提⽰左⼄拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。

左⼄拉西坦在浓度⾼⾄10μM 时，对多种已知受体（如苯⼆氮卓类、GABA、⽢氨酸、NMDA）、再摄取位点和第⼆信使系统⽆亲和⼒。体外试验显⽰左⼄拉西坦对神经元电压⻔控的钠离⼦通道或 T-型钙电流⽆影响，不直接易化 GABA 能神经传递，但体外研究显⽰左⼄拉西坦可对抗 GABA 激活电流和⽢氨酸⻔控电流的负向调节因⼦的活性，并可部分抑制神经元细胞的 N-型钙电流。

在⼤⿏脑组织中发现了左⼄拉西坦的可饱和与⽴体选择性的神经元结合位点，试验显⽰该特异性结合位点是突触囊泡蛋⽩SV2A，该蛋⽩被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左⼄拉西坦结合 SV2A 的分⼦学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫⼩⿏模型中，左⼄拉西坦及其相关类似物与 SV2A 的亲和⼒存在强弱次序，该亲和⼒强弱与抗发作活性相关。这提⽰左⼄拉西坦与 SV2A 蛋⽩的相互作⽤可能与其抗癫痫作⽤机制有关。

药代动力学

⼝服剂型具有较快吸收和较⾼的⽣物利⽤度（接近 100%），静脉输注 45 分钟和⼝服给药具有⽣物等效性。静脉和⼝服两种给药途径显⽰具有相似的药代动⼒学，两种途径 C_max、AUC 相当，总体清除率、分布容积、半衰期相似。

国外健康成⼈和癫痫⼉童进⾏的临床试验显⽰，静脉滴注 15 分钟与⼝服给予具有⽣物等效性，与⼝服给药已观察的安全性相似。对中国⼈群⽣物等效性研究数据进⾏了群体 PK 分析，模拟了中国⼈群左⼄拉西坦 1500mg15 分钟静脉滴注的结果。输注时间影响 C_max，但不影响 AUC。预测 15 分钟静脉滴注的 C_max较⾼，是⼝服的 1.6 倍。

国外临床试验中，对剂量最⾼达 4000 mg 左⼄拉西坦稀释在 0.9%⽣理盐⽔100 mL 中静脉滴注 15 分钟，和剂量达 2500 mg 稀释在 0.9%⽣理盐⽔100 mL 中静脉滴注 5 分钟进⾏了评估，左⼄拉西坦药代动⼒学与安全特性未显⽰任何安全性⽅⾯的问题。

左⼄拉西坦是具有⾼溶解度和⾼渗透性的化合物，药代动⼒学呈线性，个体内和个体间变异⼩。多次给药不影响其清除率。静脉滴注给药每⽇2 次，每次 1500 mg，连续给药 4 天的研究，证实本品药代动⼒学呈时间⾮依赖性。

本品没有性别、种族差异性和⽣理周期差异，本品的药代动⼒学研究显⽰健康志愿者和癫痫患者的药代动⼒学数据具有可⽐性。

成⼈和⻘少年

分布

17 名⽩⼈健康受试者单剂量静脉 15 分钟滴注左⼄拉西坦 1500 mg 后，⾎药浓度峰值（C_max）为 51±19 μg/mL（算术平均值±标准差）。

24 名中国健康受试者单剂量静脉 45 分钟滴注左⼄拉西坦 1500 mg 后，⾎药浓度峰值（C_max）为 65±9 μg/mL（算术平均值±标准差）。

⽬前没有⼈体组织分布的数据，左⼄拉西坦与其主要代谢产物均不易与⾎浆蛋⽩结合（结合率<10%）。分布容积为 0.5-0.7L/kg，接近⼈体总⽔量。

⽣物转化

左⼄拉西坦在⼈体内代谢较少。主要代谢途径是对⼄酰胺基团的酶⽔解（给药剂量的 24%）。主要代谢产物 ucbL057，并不经由肝细胞⾊素 P450 同⼯酶途径。体内许多组织，包括⾎细胞均存在⼄酰胺基团⽔解物。代谢产物 ucbL057⽆药理活性。

两个次要代谢途径也已经确定，⼀个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的 1.6%），另⼀个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的 0.9%）。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。体内研究数据表明，左⼄拉西坦或其主要代谢产物都不会发⽣对映体转换。

体外试验数据表明左⼄拉西坦和其主要代谢产物并不抑制主要的⼈肝细胞⾊素 P450 同⼯酶（CYP3A4、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1 和 1A2）、葡萄糖醛转移酶（UGT1A6 和 UGT1A1）和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左⼄拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的⼈体肝细胞，左⼄拉西坦对 CYP1A2，SULTIEI 或 UGT1A1⽆影响或只有微⼩影响。左⼄拉西坦能轻微的产⽣CYP2B6 和 CYP3A4 酶诱导作⽤。体外研究和体内⼝服避孕药、地⾼⾟及华法林交互作⽤研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左⼄拉西坦对其他物质⽆交互作⽤，反之亦然。

消除

成⼈⾎浆半衰期：7±1⼩时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为 0.96 mL/min/kg。

药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的 95%（⼤约 93% 在 48⼩时内排泄）。经粪便排泄的药物仅占 0.3%。

在开始给药的 48⼩时内，左⼄拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。

左⼄拉西坦和 ucbL057 的肾脏清除率分别为 0.6 和 4.2 mL/min/kg，这表明左⼄拉西坦为肾⼩球滤过排泄，伴有肾⼩管重吸收，⽽其主要代谢产物则为肾⼩管主动排泌伴肾⼩球滤过排泄。

左⼄拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

⽼年患者

⽼年患者的左⼄拉西坦半衰期⼤约延⻓40%（10-11⼩时）。这与其肾脏功能下降有关。

肾功能损伤患者

在肾功能损伤患者，左⼄拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损伤的患者建议根据肌酐清除率调整每⽇维持剂量。对于晚期肾病⽆尿的成年患者，透析间期和透析期的左⼄拉西坦⾎浆半衰期分别为 25 和 3.1⼩时。在 4⼩时的透析过程中，左⼄拉西坦的消除⽐例为 51%。

肝功能损伤患者

在轻、中轻度肝功能损伤的患者中，左⼄拉西坦的清除率没有相应的变化。在⼤部分严重肝功能损伤患者中左⼄拉西坦的清除率减少超过 50%，其原因为伴随肾功能损伤。

⼉童（4-16 岁）

基于国外左⼄拉西坦注射⽤浓溶液有关安全性和药代动⼒学的研究，4⾄16 岁⼉童患者左⼄拉西坦经静脉和⼝服给药后的 AUC 应相当。

癫痫患⼉（6-12 岁）左⼄拉西坦单剂量给药（20 mg/kg）的⾎浆半衰期为 6.0⼩时，其表观清除率（体重校正后）约⽐成⼈患者⾼30%。

⼉童（4-12 岁）重复⼝服给药（20-60 mg/kg/⽇）后，左⼄拉西坦迅速吸收。⽤药后 0.5-1⼩时达峰浓度。峰浓度及曲线下⾯积（AUC）随剂量成⽐例线性增加。清除半衰期为 5⼩时，表观清除率约为 1.1 mL/min/kg。

毒理研究

遗传毒性

左⼄拉西坦 Ames 试验、体外哺乳动物细胞 CHO/HGPRT 基因突变试验、CHO 细胞体外染⾊体畸变试验、⼩⿏体内微核试验结果均为阴性。左⼄拉西坦⽔解产物和⼈体主要代谢物（ucbL057）在 Ames 试验、体外⼩⿏淋巴瘤试验中结果均为阴性。

⽣殖毒性

在剂量⾼达 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，相当于⼈最⼤推荐剂量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]时，未⻅对雄性或雌性⼤⿏⽣育⼒或⽣殖⾏为的不良影响。

在动物试验中，左⼄拉西坦在相似于或⾼于⼈体治疗剂量时可产⽣发育毒性，包括致畸作⽤。妊娠⼤⿏在器官形成期经⼝给予左⼄拉西坦，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可⻅胎仔体重降低和胎仔⻣骼变异发⽣率增加，发育毒性的⽆影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未⻅⺟体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可⻅胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微⻣骼畸形发⽣率增加；剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可⻅胎仔体重降低和胎仔畸形发⽣率增加，并可⻅⺟体毒性；发育毒性的⽆影响剂量为 200 mg/kg/天。

雌性⼤⿏在妊娠期和哺乳期间经⼝给予左⼄拉西坦，在剂量为 ≥ 350 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD）时，可⻅胎仔轻微⻣骼畸形发⽣率增加、出⽣前和/或出⽣后⽣⻓迟缓；在剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可⻅幼仔死亡率增加和⼦代⾏为异常；该试验中发育毒性的⽆影响剂量为 70 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 0.2 倍），未⻅明显的⺟体毒性。⼤⿏在妊娠第三期和整个哺乳期给予左⼄拉西坦，剂量达 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍），未⻅对发育和⺟体的不良影响。

致癌性

⼤⿏掺⻝法给予左⼄拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，⾼剂量相当于 MRHD 的 6 倍]，未⻅致癌性。⼩⿏掺⻝法给予左⼄拉西坦 80 周，剂量为 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m²或暴露量计算，⾼剂量相当于 MRHD 的 2 倍），⼩⿏经⼝给予左⼄拉西坦 2 年，剂量为 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因⽆法耐受⽽降⾄3000 mg/kg/天，该剂量以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 5 倍），未⻅致癌性。

幼龄动物毒性

幼龄⼤⿏（4-52⽇龄给药）和幼龄⽝（3-7 周龄给药）给药剂量达到 1800 mg/kg/⽇[以 mg/m²计算，分别相当于 4-11 岁⼉童和 12-17 岁⻘少年（体重 ≤ 50 kg）最⼤推荐剂量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。